Чл. 130

Член 130 Адресати на настоящата директива са държавите-членки. Съставено в Брюксел на 6 ноември 2001 година.

За Европейския парламент

Председател

N. FONTAINE

За Съвета

Председател

D. REYNDERS

(1) ОВ С 368, 20.12.1999 г., стр. 3.

(2) Становище на Европейския парламент от 3 юли 2001 г. (все още непубликувано в Официален вестник) и Решение на Съвета от 27 септември 2001 г.

(3) ОВ 22, 9.2.1965 г., стр. 369/65. Директива, последно изменена с Директива 93/39/ЕИО (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22).

(4) ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1. Директива, последно изменена с Директива 1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9).

(5) ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13. Директива, последно изменена с Директива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000, стр. 28).

(6) ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14.

(7) ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 16.

(8) ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44.

(9) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1.

(10) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5.

(11) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8.

(12) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13.

(13) ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8.

(14) ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1. Регламент, изменен с Регламент (ЕО) № 649/98 на Комисията (ОВ L 88, 24.3.1998 г., стр. 7).

(15) ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр. 1. Директива, отменена, считано от 13.5.2000 г. с Директива 97/43/Евратом (ОВ L 180, 9.7.1997 г., стр. 22).

(16) ОВ L 246, 17.9.1980 г., стр. 1. Директива, изменена с Директива 84/467/Евратом (ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр. 4), отменена, считано от 13.5.2000 г. с Директива 96/29/Евратом (ОВ L 314, 4.12.1996 г., стр. 20).

(17) ОВ L 250, 19.9.1984 г., стр. 17. Директива, изменена с Директива 97/55/ЕО (ОВ L 290, 23.10.1997 г., стр. 18).

(18) ОВ L 298, 17.10.1989 г., стр. 23. Директива, изменена с Директива 97/36/ЕО (ОВ L 202, 30.7.1997 г., стр. 60).

(19) ОВ L 184, 17.7.1999 г., стр. 23.

(20) ОВ L 207, 30.7.1986 г., стр. 1.

(21) ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 38. Директива, отменена с Директива 93/41/ЕИО (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 40).

(22) ОВ L 187, 9.6.1975 г., стр. 23.

(23) ОВ L 55, 11.3.1995 г., стр. 7. Регламент, изменен с Регламент (ЕО) № 1146/98 (ОВ L 159, 3.6.1998 г., стр. 31).

(1) ОВ L 358, 18.12.1986 г., стр. 1.

(2) ОВ L 11, 14.1.1978 г., стр. 18. Директива, последно изменена с Акта за присъединяване от 1985 г.

(3) Компетентните органи могат да изискат също така стойностите на рК и рН, ако счетат тази информация за съществена.

(4) ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 29.

(5) ОВ L 145, 11.6.1988 г., стр. 35. Директива, изменена с Директива 90/18/ЕИО (ОВ L 11, 13.1.1990 г., стр. 37).

(1) Срок за транспониране, приложим за Гърция, Испания и Португалия.

(2) С изключение на раздел А, точка 3.3 от част II на приложението.

(3) Срок за транспониране, приложим до раздел А, точка 3.3 от част II на приложението.

(4) С изключение на член 1, параграф 6.

(5) Срок за транспониране, приложима за член 1, параграф 7.

ПРИЛОЖЕНИЕ I АНАЛИТИЧНИ, ФАРМАКОТОКСИЧНИ И КЛИНИЧНИ СТАНДАРТИ И ПРОТОКОЛИ ПО ОТНОШЕНИЕ ИЗПИТВАНЕТО НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ВЪВЕДЕНИЕ Данните и документацията, придружаваща заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8 и член 10, параграф 1, се представят в 4 части, в съответствие с изискванията, изложени в настоящото приложение, и вземат под внимание ръководството, публикувано от Комисията в Правила за лекарствените продукти в Европейската Общност, том II: Бележка за кандидатите за получаване на разрешение за търговия с лекарствени продукти, предназначени за хуманна употреба в държавите-членки на Европейската Общност.

При подготовка на документацията за подаване на заявление за получаване на разрешение за търговия, кандидатите вземат под внимание ръководствата на Общността, отнасящи се до качеството, безвредността и ефикасността на лекарствените продукти, публикувани от Комисията в Правила за лекарствените продукти в Европейската Общност, том III и приложенията към него: Насоки относно качеството, безвредността и ефикасността на лекарствените продукти, предназначени за хуманна употреба.

В заявлението се включва цялата информация, отнасяща се до оценка на обсъждания лекарствен продукт, независимо от това дали е в полза или не на продукта. По-специално следва да се предоставят всички данни, отнасящи се до всеки непълен или незавършен фармокотоксичен или клиничен тест или изпитание на определен лекарствен продукт. Освен това, с оглед оценката на отношението полза/риск след получаване на разрешение за търговия, е необходимо подаване на информация до компетентните органи относно всяка промяна в данните от документацията, всяка нова информация, невключена в оригиналното заявление, както и всички доклади от фармакологичния надзор. Общите раздели на настоящото приложение представят изискванията, отнасящи се до всички категории лекарствени продукти; допълнени са от раздели, съдържащи специални, допълнителни изисквания за радиофармацевтичните и биологични лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма. Специалните допълнителни изисквания за биологични лекарствени продукти са приложими и за лекарствените продукти, получени чрез процесите, посочени в част А, както и в първо тире на част Б от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93. Държавите-членки осигуряват извършването на всички опити с животни да става съгласно Директива 86/609/ЕИО на Съвета от 24 ноември 1986 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членките относно защита на животните за експериментални и други научни цели (1). ЧАСТ I РЕЗЮМЕ НА ДОКУМЕНТАЦИЯТА А. Административни данни Лекарственият продукт, предмет на заявлението, се идентифицира по име, по име на активната/ите субстанция/и, заедно с фармацевтичната форма, метода на прилагане, дозировката и представянето, включително и опаковката. Посочват се името и адресът на заявителя, заедно с името и адреса на производителя и обектите, включени в различните етапи на производство (включително производителя на крайния продукт и производителя/ите на активната/ите субстанция/и, и където е приложимо, името и адреса на вносителя. Заявителят идентифицира броя томове на документацията, приложен към заявлението и посочва какви мостри са представени, ако има такива. Към административните данни се прилагат копия от разрешението за производство, определено в член 40, заедно със списък на страните, в които е предоставено разрешение, копие от всички обобщения на характеристиките на продукта в съответствие с член 11, одобрени от държавите-членки, и списък на страните, в които е подадено заявление. Б. Обобщение на характеристиките на продукта Кандидатът представя обобщение на характеристиките на продукта съгласно член 11. В допълнение заявителят предоставя мостри или макети на опаковката, етикетите и листовката в опаковката на съответния лекарствен продукт. В. Доклади на експертите В съответствие с член 12, параграф 2 се предоставят експертни доклади по отношение на химическата, фармацевтична и биологична документация, както и съответно върху фармакотоксичната и клинична документация. Докладите на експертите включват критична оценка на качеството на лекарствения продукт, изследванията, проведени върху животни и хора, както и всички данни, отнасящи се до оценката на лекарствения продукт. Езикът на доклада е такъв, че да дава възможност на четящия да разбере правилно свойствата, качеството, предложените спецификации и методи на контрол, безвредността, ефективността, предимствата и недостатъците на лекарствения продукт. Всички важни данни се обобщават в приложение към доклада на експерта, по възможност в таблична или графична форма. Докладът на експерта и обобщенията съдържат точни препратки към информацията, съдържаща се в основната документация. Всеки експертен доклад се изготвя от съответно квалифициран и опитен специалист. Докладът се подписва и му се поставя дата от експерта, към доклада се прилага и кратка информация относно образованието, обучението и професионалния опит на експерта. Декларира се професионалната връзка между експерта и заявителя. ЧАСТ 2 ХИМИЧНО, ФАРМАЦЕВТИЧНО И БИОЛОГИЧНО ТЕСТВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ Всички изпитателни процедури съответстват на последните постижения на научния прогрес и представляват валидирани процедури; резултатите от проучванията по валидирането също се представят. Процедурата/те по тестването е/са достатъчно детайлно описана/и, така че да може да се възпроизведе/ат в контролните тестове, изпълнени по искане на компетентните органи; всякакви специални апарати и оборудване, които могат да бъдат използвани, се описват подробно, по възможност придружени от диаграма. Формулите на лабораторните реактиви се предоставят допълнително, при необходимост — и методът на производство. В случай че процедурите по тестването са описани в Европейската фармакопея или фармакопеята на държава-членка, описанието им може да бъде заменено с точно позоваване на въпросната фармакопея. А. Качествен и количествен състав на компонентите Данните и документите, които придружават молбата за разрешение за търговия, съобразени с точка 3 от член 8, параграф 3, буква в), са подчинени на следните изисквания.

1. Качествен състав

1.1. Под „качествен състав“ на компонентите на лекарствения продукт се разбира наименованието или описанието на: — активната/ите субстанция/и, — компонентът/ите на допълващите вещества, независимо от тяхното естество или използвано количество, включващи оцветители, консерванти, адюванти, стабилизатори, сгъстители, емулгатори, вкусови подобрители и ароматизатори и др. — фармацевтичните форми, предназначени за поглъщане или за приемане от пациента по друг начин, външната обвивка на лекарствените продукти — капсули, желатинови капсули, ректални капсули и т.н. Данните се допълват от всички необходими данни, отнасящи се до съда и при необходимост — до начина на затваряне, заедно с подробности относно средствата, с които лекарственият продукт ще бъде използван или прилаган, както и тези, които се доставят с лекарствения продукт. 1.2. В контекста на радиофармацевтичния кит, чието радиоактивно маркиране се извършва след доставка от производителя, активната съставка се разглежда като част от формулата на кита, предназначена да носи или да се свърже с радионуклида. Данни за произхода на радионуклида също се представят. В допълнение се представят и всички други компоненти, съществени за радиоактивното маркиране на продукта. В генератора, както майчините, така и дъщерните радионуклиди се разглеждат като активни съставки.

1. Понятието „обичайна терминология“, което се използва за описание на компонентите на лекарствените продукти, се прилага, независимо от останалите разпоредби на член 8, параграф 3, буква в):

— по отношение на веществата, фигуриращи или в Европейската фармакопея, или в националната фармакопея на някоя от държавите-членки — основното наименование, записано във въпросната монография, с позоваване на съответната фармакопея, — по отношение на други вещества — международното нерегистрирано наименование, предложено от Световната здравна организация, което може да се придружава от друго, нерегистрирано наименование или ако такова няма — от точното научно обозначение; вещества, които нямат международно нерегистрирано наименование или точно научно обозначение, се описват чрез излагане на данните относно начина и суровините, от които са приготвени, допълнени, а където е възможно — и чрез всякакви други съответни данни. — по отношение на оцветяващото вещество, обозначено с код „Е“, определен с Директива 78/25/ЕИО на Съвета от 12 декември 1977 г. относно сближаване на законодателствата на държавите-членки по отношение на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствените продукти (2).

1. Количествен състав

3.1. За да се определи „количественият състав“ на активните вещества на лекарствените продукти е необходимо, в зависимост от съответната фармацевтична форма, да се изчисли биологичната активност като маса или брой единици, или на единица доза или на единица маса или обем за всяко активно вещество. Единици биологична активност се използват за вещества, които не могат да бъдат определени химически. В случаите, когато е определена международна единицата за биологична активност от Световната здравна организация, тя се използва. В случаите, когато не е определена международна единицата, единиците за биологична активност се изразяват по начин, който дава недвусмислена информация за активността на веществата. Там, където е възможно, се посочва биологичната активност на единица маса. Настоящата информация се допълва: — по отношение на инжекционните препарати — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества в съда, като се има предвид при възможност използваемото количество продукт, след разтварянето му, — по отношение на лекарствените продукти, прилагани под формата на капки — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества, съдържащи се в броя капки, отговарящи на 1 ml или 1 g от продукта, — по отношение на сиропите, емулсиите, гранулираните препарати и останалите фармацевтични форми, прилагани в определени количества — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества на измерено количество. 3.2. Активните вещества, присъстващи под формата на смеси или производни се обозначават количествено чрез общата им маса, и ако е необходимо или равностойно, чрез масата на активната част или части от молекулата. 3.3. За лекарствените продукти, съдържащи активно вещество, което за първи път е предмет на заявлението за получаване на разрешение за търговия в която и да е държава-членка, количественото определяне на активното вещество, което е сол или хидрат, се изразява систематично под формата на маса на активната част или части в молекулата. За всички следващи одобрени лекарствени продукти в държавите-членки по същия начин се установява количественият състав на същата активна съставка. 3.4. За продукти, съдържащи алергени, количественият състав на отделните компоненти се изразява в единици на биологична активност, с изключение на добре определените алергенни продукти, за които концентрацията може да бъде изразена в маса/единица обем. 3.5 Изискването да се изразява съдържанието на активните съставки с понятието маса на активните части, както е уточнено в точка 3.3. по-горе, може да не се прилага за радиофармацевтици. При радионуклидите радиоактивността следва да се изразява в бекерели за дадена дата и за времето по отношение на часовата зона, ако е необходимо. Посочва се и видът радиация.

1. Галеново производство

4.1. Разясняват се изборът на състава, компонентите и контейнера, както и предвидената функция на допълващите вещества в крайния продукт. Това обяснение се подкрепя с научни данни от галеновото производство. Предозирането, което може да се получи при производството, причините за това, също се посочват. 4.2. За радиофармацевтиците да се представят данни за химическа и радиохимическа чистота, както и за отношението им към биоразпределението. Б. Описание на начина на производство

1. Описанието на начина на производство, приложено към молбата за разрешение за търговия, в изпълнение на член 8, параграф 3, буква г) се представя по такъв начин, че да дава ясна представа за характера на извършваните операции.

За тази цел то съдържа най-малко: — изброяване на различните етапи на производство, което да даде възможност за преценка дали използваните процеси за производство на фармацевтичната форма не са предизвикали странични изменения в съставките ѝ, — в случай на непрекъснат производствен процес — всички подробности, отнасящи се до предприетите предпазни мерки, чрез които се осигурява хомогенност на крайния продукт, — същинската производствена формула, съдържаща данни за количествения състав на всички използвани вещества; количествата на ексципиентите обаче се дават в приблизителни стойности, доколкото това се изисква от фармацевтичната форма; отбелязват се и веществата, които могат да изчезнат по време на производствения процес; всяко надхвърляне се посочва и обосновава, — отбелязване на етапите на производствения процес, по време на които се вземат проби с цел осъществяване на вътрешен контрол — там, където останалите, подкрепящи заявлението данни, посочват, че тези проби са необходими за извършване на качествен контрол на крайния продукт, — експериментални проучвания, валидиращи производствения процес, при който се използват нестандартни или критични за производствения процес, методи, — за стерилните лекарствени продукти — данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури.

1. За радиофармацевтичните китове е необходимо описанието на производствения метод да включва и данни за производителя на кита, както и подробности относно препоръчаната от него крайна обработка за получаване на радиоактивен лекарствен продукт.

По отношение на радионуклидите се разглеждат използваните ядрени реакции. В. Контрол на суровините За целите на настоящия параграф „суровини“ означава всички компоненти на лекарствения продукт и, ако е необходимо — на неговия контейнер, за които се отнася раздел А, точка 1, по-горе. В случай на: — наличие на активно вещество, неописано в Европейската фармакопея или във фармакопеята на някоя държава-членка, или — на активно вещество, описано в Европейската фармакопея или във фармакопеята на някоя държава-членка, но приготвено по метод, предполагащ замърсявания, неотбелязани в монографията на фармакопеята и за които монографията не дава възможност за съответен контрол на качеството на веществото, което е произведено от лице, различно от заявителя, последният може да изиска от производителя на активното вещество да предостави направо на компетентните органи подробно описание на производствения метод, качествения контрол по време на производството, както и на процеса на валидиране на активното вещество. В този случай обаче производителят предава на заявителя всички необходими данни, които да дадат възможност на последния да поеме отговорност за лекарствения продукт. Производителят потвърждава писмено пред заявителя, че ще осигурява еднородност на партидите и няма да промени нито производствения процес, нито спецификациите, без да уведоми заявителя. Данните и документите в полза на заявлението за такава промяна се предоставят на компетентните органи. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и) и член 10, параграф 1 излагат резултатите от пробите, включително анализ на партидите, особено за активните вещества, отнасящи се до качествения контрол на всички използвани съставки. Те се подават в съответствие със следващите наредби. 1.1. Суровини, изброени във фармакопеята Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат към всички вещества, съдържащи се в нея. По отношение на останалите съставки, всяка държава-членка може да изиска съблюдаване на нейната национална фармакопея, като има пред вид произведените на нейна територия, продукти. Компонентите, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или на фармакопеята на друга държава-членка, се считат за достатъчни за прилагането на член 8, параграф 3, буква з). В този случай описанието на аналитичните методи може да бъде заменено с позоваване в подробности на въпросната фармакопея. В случай обаче, че дадена суровина, спомената в Европейската фармакопея или във фармакопеята на дадена държава-членка, е изготвена по метод, който може да доведе до примеси, неконтролирани чрез монографията на фармакопеята, за тези примеси се сигнализира, посочат се допустимите им граници и се описва съответната процедура за изследване. Във всички случаи оцветителите отговарят на препоръките на Директива 78/25/ЕИО. Рутинните изследвания, които се извършват на всяка партида суровини, се посочват в заявлението за разрешение за търговия. Ако приложените изследвания са различни от упоменатите във фармакопеята, те доказват, че суровините изпълняват изискванията за качество на тази фармакопея. В случаите, когато дадена спецификация от монография на Европейската фармакопея или на фармакопея на друга държава-членка не е достатъчна да гарантира качеството на съставката, компетентните органи могат да изискат от титуляра на разрешението за търговия по-подходящи спецификации. Компетентните органи информират органите, отговарящи за въпросната фармакопея. Титулярът на разрешението за търговия представя на органите на съответната фармакопея данните относно предполагаемите пропуски и допълнителните спецификации. В случаите, когато суровина не е описана в Европейската фармакопея или във фармакопеята на държавите-членки, може да се приеме позоваване на монографията на фармакопеята на трета страна; в тези случаи заявителят представя копие от монографията, придружено, ако е необходимо, от документа, валидиращ процедурите по изследване, съдържащи се в тази монография, а при необходимост — и от превод. 1.2. Суровини, неописани във фармакопеята Компонентите, които не фигурират в нито една фармакопея, се описват под формата на монография, отнасяща се до всяко едно от заглавията: а) наименованието на съставката, отговаряща на раздел А, точка 2, се допълва с търговски или научни синоними; б) дефиницията на съставката, установена във форма, близка до тази в Европейската фармакопея, се придружава от всички необходими обяснения, по-специално що се отнася до молекулярната ѝ структура, като към нея се прилага подходящо описание на метода за синтез. Колкото до съставките, които могат да се дефинират по начина им на производство, описанието е достатъчно подробно с цел да характеризира една съставка, постоянна по състав и ефекти; в) начините за идентифициране, могат да бъдат описани под формата на завършени технологични процеси, както и на проверки от рутинен характер; г) описанието на изпитанията за чистота е свързано с общия дял на предвидимите замърсители, особено с тези, които могат да окажат вреден ефект и ако е необходимо, с тези, които предвид комбинацията от вещества, за които се отнася заявлението, могат да повлияят отрицателно стабилността на лекарствения продукт или да нарушат аналитичните резултати; д) що се отнася до комплексните вещества от растителен или животински/човешки произход, прави се разграничение на случаите, при които множество фармакологични ефекти налагат химичен, физичен или биологичен контрол на основните необходими съставки, и случаите, при които вещества, съдържащи една или повече основни групи с подобно действие, по отношение на които може да се възприеме един цялостен метод на изследване; е) при използване на материали от животински/човешки произход се описват мерките, предприемани за осигуряване на чисти, незамърсени с потенциално патогенни агенти продукти; ж) за радионуклидите се посочва естеството на радионуклида, идентифицира се изотопът, възможните замърсители, носителят, употребата и специфичната активност; з) посочва се всяка една специална предпазна мярка, чието спазване е необходимо по време на съхранението и ако е необходимо, максималният период на съхранение преди повторното изпитание. 1.3. Физико-химични характеристики, влияещи върху бионаличността Следната информация, засягаща активните вещества, независимо дали последните са включени или не във фармакопеята, се предоставят като част от цялостното описание на активните вещества, ако бионаличността на лекарствените продукти зависи от тях: — кристална форма и коефициент на разтворимост, — размер на частиците, при възможност след разпрашаване, — състояние на хидратация, — коефициент на разпределение маслен/воден разтвор (3). Първите три тирета са неприложими за вещества, използвани само в разтвор. За биологичните лекарствени продукти, като имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, се прилагат изискванията на настоящия параграф. За целите на настоящия параграф суровини означава всяко вещество, използвано за производството на лекарствен продукт; в тях се включват съставките на лекарствения продукт, ако е необходимо — и тези на неговия контейнер, както е постановено от раздел А, точка 1 по-горе, както и източници на суровини като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течни вещества (включително кръв) от човешки или животински произход, биотехнологични клетъчни конструкции. Описва се и се документира произходът и естествената история на суровините. Описанието на суровините включва начина на производство, процедурите на пречистване/инактивиране и тяхното валидиране, както и всички процедури на вътрешния контрол, предназначени да осигурят качество, безвредност и постоянен състав на партидите на крайния продукт. 2.1. При използване на клетъчни банки се потвърждава, че клетъчните характеристики остават непроменени по време на използвания производствен пасаж, както и след това. 2.2. Семенните суровини, клетъчните банки, количествата серум или плазма, както и други продукти от биологичен произход и при възможност — и източниците, от които са получени, се проверяват за странични агенти. Ако присъствието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно, съответната суровина се използва само тогава, когато по-нататъшният производствен процес осигурява тяхното елиминиране и/или инактивиране, като това следва да бъде законно потвърдено. 2.3. Винаги, когато това е възможно, производството на ваксини се основава на ембриони и сигурни клетъчни банки; по отношение на серумите се използват определени групи суровини. По отношение на бактериалните и вирусни ваксини се показват, върху култури от ембриони, характеристиките на инфекциозния агент. В допълнение, за живите ваксини се показва върху ембриони стабилността на атенюираните характеристики; ако това доказателство не е достатъчно, то атенюираните характеристики се показват на етапа на производство. 2.4. По отношение на продуктите-алергени се описват възможно най-подробно спецификациите и методите на контрол за източника на суровините. Описанието включва подробности, отнасящи се до събирането, предварителното лечение и съхранение. 2.5. По отношение на лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, се описват и документират произходът, критериите и процедурите за събиране, транспорт и съхранение на суровините. Използват се определени групи суровини.

1. По отношение на радиофармацевтиците суровините включват облъчване на материалите-мишени.

Г. Специфични мерки, отнасящи се до предпазване от пренасяне на спонгиформени енцефалити при животните Кандидатът потвърждава, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с Нотата относно ръководството за минимизиране на риска от предаване на агентите на спонгиформна енцефалопатия при животните чрез лекарствените продукти, както и съвременните ѝ варианти, публикувани от Комисията в том 3 на публикацията Правила за управление на лекарствените продукти в Европейската общност. Д. Контролни изследвания, провеждани на междинните етапи на производствения процес

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и), както и член 10, параграф 1 от настоящата директива, включват данните, отнасящи се до контролните изследвания, които могат да се провеждат по време на междинните етапи на производствения процес, с цел осигуряване на устойчивост на техническите характеристики и процеса на производство.

Тези изследвания са особено важни за проверка на това, доколко лекарственият продукт съответства на основната формула, в случай че заявителят предложи аналитичен метод за проверка на крайния продукт, който не включва изпитване на всички активни вещества (или на всички допълнителни вещества, предмет на същите изисквания, както активните вещества). Същото се отнася и за случаите, в които качественият контрол на крайния продукт зависи от контролните изследвания по време на производствения процес, особено ако лекарственият продукт зависи предимно от метода или начина на приготвяне.

1. Що се отнася до биологичните лекарствени продукти, като имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, процедурите и критериите за приемане на продукта, публикувани като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества) служат като насоки за контрол на етапите на производство, неуточнени в Европейската фармакопея или в националната фармакопея на държавата-членка.

Що се отнася до инактивираните или детоксикирани ваксини, ефективната инактивация или детоксикация се верифицира по време на всеки един производствен кръг, освен ако този контрол не зависи от изследване, за което е ограничен броят на подходящите животни. В този случай проверката се провежда, докато не бъде установено постоянство на производството и корелация с подходящи контроли по време на производсвения процес, след което да бъдат компенсирани от съответни контроли по време на производството.

1. Що се отнася до модифицираните или адсорбирани алергенни продукти, продуктите се характеризират качествено и количествено на международно равнище, възможно най-късно в производствения процес.

Е. Контролни изследвания на крайния продукт Що се отнася до контрола на крайния продукт — партида лекарствени продукти означава всички съставки на фармацевтичната форма, произведени от едно и също начално количество суровини и преминали един и същ процес на обработващи и/или стерилизиращи процеси или, в случай на непрекъснат производствен процес, всички бройки, произведени за определен период от време. В заявлението за получаване на разрешение за търговия се изброяват онези изследвания, които се провеждат редовно за всяка партида краен продукт. Уточнява се честотата на контролните изследвания, които не се провеждат редовно. Посочват се и границите за търговия на крайния продукт. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и), както и член 10, параграф 1 от настоящата директива, включват данните, отнасящи се до контролните изследвания на крайния продукт преди пускането му на пазара. Те се представят в съответствие със следните изисквания. Разпоредбите на монографиите за фармацевтични форми, имунни серуми, ваксини и радиофармацевтични препарати на Европейската фармакопея или ако не, на държава-членка, са приложими към всички продукти в това отношение. Що се отнася до контрола на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, непосочени в Европейската фармакопея или в тази на държавата-членка, процедурите и критериите за тяхната приемливост следват ръководството, публикувано като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества). Ако използваните процедури за контролни изследвания и ограничения са различни от посочените в монографиите на Европейската фармакопея или ако не, в националната фармакопея на държава-членка се предоставят доказателства, че ако крайният продукт бъде проверен съгласно изискванията на тези монографии, той ще отговори на изискванията за качество на настоящата фармакопея относно обсъжданата фармацевтична форма.

1.1. Обща характеристика на крайния продукт Определени контролни изпитания, отнасящи се до общата характеристика на продукта, винаги се включват в контролните изпитания на крайния продукт. Тези изпитания по възможност се отнасят до контрола на средните маси и максимално допустимите отклонения от механичните, физични или микробиологични изпитания, органолептичните свойства, физичните характеристики като плътност, рН, рефрактерен индекс и т.н. За всяка от тези характеристики, за всеки един отделен случай заявителят определя стандартите и границите на толерантност. В случай, че не са отбелязани условията за провеждане на изпитанията, където е възможно, използваното оборудване/апаратура в Европейската фармакопея или фармакопеята на държавите-членки, същите се описват подробно; същото се отнася и до случаите, в които предписаните от фармакопеята методи са неприложими. Освен това, твърдите фармацевтични форми за орално прилагане се подлагат на изпитания in vitro с цел определяне на степента на освобождаване и разтворимост на активното вещество или вещества; тези изпитания се провеждат и при друг начин на прилагане в случай, че компетентните органи на държавата-членка считат това за необходимо. 1.2. Идентифициране и анализ на активните вещества Идентифицирането и анализът на активните вещества се извършва или върху представителна извадка от производствена партида, или върху определен брой дози, които се анализират индивидуално. Освен в съответно обосновани случаи, максималното допустимо отклонение в съдържанието на активното вещество в готовия продукт не надхвърля ± 5 % в момента на производство. На базата на тестовете за стабилност производителят трябва да предложи и да обоснове границите на максималното допустимо отклонение на съдържанието на активното вещество в готовия продукт до края на предложения срок на годност в неотворено състояние. В някои изключителни случаи на особено комплексни смеси, когато образците от активните вещества, които са многобройни или представляват минимални количества биха наложили сложно проучване, трудно за извършване по отношение на всяка партида, анализът на едно или повече активни вещества може да бъде пропуснат, при изричното условие, че такъв анализ се извършва на междинните етапи на производствения процес. Опростената техника се допълва с метод на количествена оценка, който дава възможност на компетентния орган да потвърди съответствието на лекарствения продукт със спецификацията, верифицирана след пускането на пазара. Биологичният анализ in vivo или in vitro е задължителен, когато физикохимичните методи не могат да дадат адекватна информация относно качеството на продукта. Когато това е възможно, такъв анализ включва референтни материали и статистически анализ, позволяващ изчислението на границите на достоверност. Когато тези тестове не могат да бъдат извършени върху готовия продукт, те могат да бъдат изпълнени на междинните етапи, в колкото се може по-късна фаза на производствения процес. Когато данните, посочени в раздел Б, показват значително надхвърляне на активното вещество при производството на лекарствения продукт, описанието на контролните тестове върху готовия продукт включват, когато това е подходящо, химическо и при необходимост токсико-фармакологично изследване на промените, които е преминало съответното вещество и по възможност характеризиране и/или анализ на продуктите от разграждането. 1.3. Идентифициране и анализ на допълнителните вещества Доколкото това е необходимо, допълнителните вещества се подлагат най-малко на идентифициращо изследване. Предложената процедура на изследване за идентифициране на оцветителите трябва да дава възможност за верифициране, че такива вещества са включени в приложението към Директива 78/25/ЕИО. Задължителни са изпитанията за горна и долна граница на стабилизиращите вещества, както и изследването за определяне на горна граница на всяка друга допълваща съставка, която може да повлияе обратно органичните функции; задължителни са изпитанията за горна и долна граница на допълващото вещество, ако то може да повлияе бионаличността на активното вещество, освен ако бионаличността не е гарантирана чрез друго подходящо изпитание. 1.4. Изпитания за безвредност

1. Независимо от фармакотоксикологичните изследвания, представени едновременно със заявлението за получаване на разрешение за търговия, данни за изследванията за безвредност, като например стерилност, бактериални ендотоксини, пирогенност и местна поносимост при животни се включват винаги в аналитичните данни, когато тези изпитания трябва да се проведат рутинно, за да се потвърди качеството на продукта.
2. Що се отнася до всички контролни изследвания на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, непосочени в Европейската фармакопея или в тази на държавата-членка, процедурите и критериите за тяхната приемливост следват ръководствата, публикувани като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества).
3. Що се отнася до радиофармацевтиците, описва се тяхната радионуклидна и радиохимична чистота, както и специфичната им активност. По отношение на степента на радиоактивност не бива да се допуска отклонение, по-голямо от ± 10 % от означеното на етикета.

Що се отнася до генераторите, изискват се всички подробности от изследванията на майчините и дъщерните радионуклиди. Що се отнася до генераторите-елуати, предоставят се изследванията за майчините радионуклиди, както и за другите компоненти на генераторната система. По отношение на китовете спецификациите на крайния продукт съдържат изпитанията върху поведението на продуктите след белязване на изотопите. Включват се и съответните контролни изследвания на радионуклидната и радиохимична чистота на белязаната смес. Всеки един материал, съществен за белязването, се идентифицира и анализира. Ж. Тестове за стабилност

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви ж) и з) се представят в съответствие със следните изисквания.

Дава се описание на изследванията, съгласно които е определен срокът на годност, препоръчваните условия на съхранение и спецификациите, предложени от заявителя, при изтичане срока на годност в неотворено състояние. В случай че е възможно крайният продукт да претърпи процес на разграждане и образуване на съответни продукти на разграждането, заявителят трябва да ги декларира и да посочва методите за характеризирането им, както и изпитателните процедури. Заключенията съдържат резултатите от анализите, удостоверяващи предложения срок на годност при спазване на препоръчаните условия на съхранение, както и спецификациите на крайния продукт при изтичане срока на годност при препоръчаните условия на съхранение. Отбелязва се максимално допустимото ниво на продуктите от разграждането при изтичане на срока на годност. Представя се изследване на взаимодействието между продукта и контейнера винаги, когато съществува риск от такова взаимодействие, особено ако се отнася до инжекционни препарати или аерозоли за вътрешна употреба.

1. В случай че за биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, не могат да се проведат изпитания за стабилност на крайните продукти, приемливо е тези изпитания да се извършат на междинен етап от производството, възможно най-късно в процеса на производство. В допълнение, следва да се направи оценка на стабилността на крайния продукт, като се използват други изследвания с второстепенно значение.
2. Що се отнася до радиофармацевтиците, дава се информация относно радионуклидните генератори, радионуклидните китове и белязаните продукти. Документира се стабилността по време на работа с радиофармацевтици, поставени във флакони за многократна употреба.

ЧАСТ 3 ТОКСИКОЛОГИЧНИ И ФАРМАКОЛОГИЧНИ ИЗПИТАНИЯ I. Въведение

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, буква и) и член 10, параграф 1 се представят в съответствие със следните изисквания.

Държавите-членки гарантират, че изпитанията за безвредност са проведени съгласно разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, установени в Директиви 87/18/ЕИО (4) и 88/320/ЕИО (5) на Съвета. Токсикологичните и фармакологични изпитания установяват: а) потенциалната токсичност на продукта, както и всеки един вреден или нежелан токсичен ефект, който може да възникне при предложените условия на употреба при хората; това се оценява по отношение на обсъжданите патологични състояния; б) фармакологичните свойства на продукта, както в количествен, така и в качествен аспект, по отношение на предложения начин на употреба при хората. Всички резултати трябва да бъдат достоверни и всеобщо приложими. При необходимост се използват математически и статистически формули за представяне на експерименталните методи и оценка на резултатите. В допълнение, за лекаря е необходимо да получи информация относно терапевтичния потенциал на продукта.

1. Когато лекарственият продукт е предназначен за локална употреба, трябва да бъде изследвана системната му абсорбция, като се има предвид и възможното прилагане на продукта върху наранена кожа, както и абсорбцията през друга, съответна повърхност. Само след като се докаже, че системната абсорбция при тези условия е пренебрежимо малка, могат да бъдат пропуснати повтарящите се изпитания за дозозависими системни токсични ефекти, изследванията за фетална токсичност, както и проучванията на репродуктивната функция.

Ако обаче по време на терапевтичните експерименти се установи системна абсорбция, се извършат изпитания за токсичност върху животни, при необходимост — и изследвания за фетална токсичност. Във всички случаи се провеждат особено внимателно изследвания на локалната поносимост след неколкократно прилагане на продукта, включително и хистологично изследване; изследва се възможността за сенсибилизиране, както и всяка една карциногенна възможност, определена в случаите, отнасящи се до раздел II Е от настоящата част.

1. По отношение на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, може да се наложи изискванията на настоящата част да бъдат адаптирани за индивидуални продукти; ето защо програмата на провежданите изпитания се обосновава от заявителя.

При създаване на програмата за изпитания, се взема предвид следното: — всички изследвания, изискващи повтарящо се прилагане на продукта, се проектират така, че да вземат предвид възможна индукция със и интерференция от антитела, — обмисля се проучване на репродуктивната функция, на ембрио/феталната и перинатална токсичност, на мутагенния и карциногенен потенциал. В случай че са инкриминирани съединения, различни от активното вещество/а, валидирането на тяхното отстраняване може да замени проучването.

1. По отношение на радиофармацевтиците се счита, че токсичността най-вероятно е свързана с дозата. В процеса на диагностициране това е резултат на употребата на радиофармацевтици; в процеса на лечение това е желано качество. Ето защо оценката за безвредност и ефикасност на радиофармацевтиците се определя едновременно от изискванията за лекарствен продукт и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се радиационното облъчване на органите/тъканите. Изчисляването на получената доза радиация се извършва съгласно специална, международно призната система, със съответен начин на прилагане.
2. Изследва се токсикологията и фармакокинетиката на допълващо вещество, ако то се използва за първи път във фармакологичната практика.
3. В случай на възможност за значителен разпад по време на съхранението на лекарствения продукт, трябва да се вземе предвид токсикологията на продуктите от разпада.

II. ИЗВЪРШВАНЕ НА ИЗПИТАНИЯТА А. Токсичност

1. Еднократна токсична доза

Акутен тест представлява качествено и количествено проучване на токсичните реакции, които могат да настъпят след еднократно прилагане на активно вещество или вещества, съдържащи се в лекарствения продукт в пропорциите и физико-химичното състояние, в което присъстват в истинския продукт. Тестът за акутна токсичност трябва да бъде извършен сред два или повече вида бозайници от известен род, освен ако не е достатъчно използването само на един вид. Обикновено се използват поне два различни начина на прилагане, като единият е идентичен или подобен на предлагания за употреба при хората, а другият осигурява системното действие на веществото. Проучването обхваща наблюдаване на симптомите, включително и локални реакции. Периодът за наблюдение на опитните животни се определя от изследователя, той е достатъчен да открие тъканната или органна увреда или възстановяване, обикновено продължава 14 дни, но не по-малко от 7 дни, без обаче животните да се излагат на продължително страдание. Животните, починали по време на периода на наблюдение, се подлагат на аутопсия, както и всички животни, преживели до края на наблюдателния период. Следва да се извършат хистопатологични изследвания на всеки орган, за който са установени макроскопски промени по време на аутопсията. Следва да се извлече максимална информация от животните, използвани в проучването. Изпитанията на еднократната токсична доза следва да се извършват по такъв начин, че да се открият симптомите на остра токсичност и да се оцени начинът на настъпване на смъртта в максималната разумна степен. При определени видове следва да се получи количествена оценка на приблизителната летална доза, както и информация за отношението доза—ефект, без да е необходима висока степен на прецизност. Тези проучвания могат до известна степен да бъдат показателни за възможните ефекти на остро предозиране при човека и могат да се окажат полезни при планиране на изследвания върху токсичността, изискващи повтарящо се прилагане на дози върху подходящи животински видове.

В случай на комбинация от активни вещества, проучването трябва да се проведе по такъв начин, че да провери дали има или не засилване на токсичността или поява на нов токсичен ефект.

1. Повтаряща се токсична доза (субакутна или хронична токсичност)

Изпитанията на повтаряща се токсична доза са предназначени да открият всяка една физиологична и/или анатомо-патологична промяна, индуцирана от повтарящото се прилагане на изследваното активно вещество или комбинация от активни вещества, и да определи как тези промени се отнасят към дозата. Като цяло е желателно да се проведат две изпитания: едно краткотрайно, в продължение на две до четири седмици, и второ дълготрайно. Продължителността на последното зависи от условията на клинична употреба. Целта е опитно да се определи нетоксичният дозов интервал на продукта, като обикновено продължава от три до шест месеца. По отношение на лекарствените продукти, предназначени за еднократно прилагане само при хората, се извършва едно изпитание с продължителност две до четири седмици. Ако обаче предвид предложената продължителност на употреба при хората, изследователят прецени, че е уместно да проведе експеримент с по-голяма или по-малка продължителност от посочената по-горе, той трябва да изтъкне съответни причини. Следва да бъдат дадени и аргументи в полза на избраната дозировка. Изпитанията на повтаряща се токсична доза се извършват върху два вида бозайници, единият от които да не е гризач. Изборът на начин на прилагане зависи както от очакваната терапевтична употреба, така и от възможностите за системна абсорбция. Методът и честотата на дозиране се формулират ясно. Избира се за максимална тази доза, при която стават видими вредните ефекти. Следващите по-ниски дози дават възможност да бъде определена поносимостта на продукта от животните. При възможност, а в експериментите върху малки гризачи винаги, проектът на експеримента и контролните процедури се адаптират към скалата на проблема, така че да дадат възможност за определяне на границите на измерване. Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението, растежа, хематологичните и биохимични изследвания, особено свързаните с механизмите на екскреция, както и на аутопсионните протоколи и придружаващите ги хистологични данни. Изборът и обхватът на всяка група изследвания се определя от използваните животински видове и състоянието на научното познание по това време. В случай на нови комбинации от познати вещества, вече изследвани в съответствие с разпоредбите на настоящата директива, е възможно дълготрайните им хронични изпитания да бъдат подходящо променени от изследователя, освен в случаите, когато изпитанията за акутна и субакутна токсичност покажат потенциален риск от потенциален или нов токсичен ефект. Изследователят представя аргументи за такава промяна. Б. Изследване на репродуктивната функция Ако резултатите от други изследвания покажат нещо, което предполага вреден ефект върху потомството или увреждане на мъжката или женска репродуктивна функция, то се проучва чрез съответни изследвания. В. Ембрио/фетална и перинатална токсичност Изследването обхваща демонстрация на токсичните, и особено на тератогенните ефекти, наблюдавани в края на концепцията, когато изследваният лекарствен продукт е прилаган на жената по време на бременността. Въпреки че досега тези изследвания имат само ограничена предсказваща стойност по отношение на прилагането на резултатите към хора, счита се, че те дават важна информация, в случай че резултатите покажат ефекти като резорбция и други аномалии. Пропускането на тези изследвания било поради това, че лекарственият продукт обикновено не се използва от жени в детеродна възраст или по други причини, следва да бъде съответно обосновано. Проучванията върху ембрио/феталната токсичност се провеждат обикновено върху два вида бозайници, единият от които е различен от гризачи. Пери- и постнаталните проучвания се извършват върху поне един вид. Когато се знае, че метаболизмът на лекарствения продукт при даден вид е подобен на този при човека, желателно е този вид да бъде включен в проучването. Желателно е и един от видовете да участва и в проучванията върху повтарящата се токсична доза. Подробностите по изпитанието (брой животни, приложени количества, определяне времето за прилагане и критерии за оценка на резултатите) зависят от степента на развитие на научното познание по време на подаване на заявлението, както и от нивото на статистическа значимост, която резултатите трябва да притежават. Г. Мутагенен потенциал Целта на проучването върху мутагенния потенциал е да открие промените, които веществото може да предизвика в генетичния материал на индивида или клетките, както и тези, които имат способността да направят наследниците завинаги и по наследство различни от предшествениците им. Проучването е задължително за всяко ново вещество. Броят и видът на резултатите, както и критериите за тяхната оценка, зависят от степента на развитие на научното познание по време на подаване на заявлението. Д. Карциногенен потенциал Обикновено се изискват изследвания за откриване на карциногенните ефекти: а) по отношение на веществата, които са близки по химичен състав с познати карциногенни или кокарциногенни съставки; б) по отношение на веществата, предизвикали съмнителни промени по време на дълготрайните токсикологични изпитания; в) по отношение на веществата, предизвикали съмнителни резултати по време на изпитанията за мутагенен потенциал или в други, краткотрайни изпитания на карциногенност. Такива изпитания може да се изискват и по отношение на вещества, които ще бъдат включени в лекарствени продукти, подходящи за редовно прилагане през продължителен период от живота на пациента. При определяне на детайлите на изпитанията се взема под внимание състоянието на научното познание по време на подаване на заявлението. Е. Фармакодинамика Заглавието се отнася до промените, предизвикани от лекарствения продукт във функциите на физиологичните системи, независимо дали тези функции са нормални или експериментално изменени. Настоящето проучване следва два различни подхода. Първо, подробно се описват действията, на които се основава препоръчаното заявление в лечебната практика. Резултатите се изразяват в използвани количествени термини (напр. криви на отношението доза-ефект, криви на съотношението време—ефект и др) и по възможност се сравняват с данните, отнасящи се до вещество, чиято активност е позната. При изискване на по-висока терапевтична активност на веществото, се установява и показва, че последната е статистически значима. Второ, изследователят предоставя обща фармакологична характеристика на веществото, като обръща специално внимание на страничните ефекти. Като цяло се изследват основните функции на физиологичните системи. Това изследване се задълбочава в случай, че дозите, при които е възможно проява на странични ефекти достигнат тези, които всъщност оказват основния ефект, заради който се предлага изследваното вещество. Експерименталните техники, освен ако не са стандартни процедури, се описват толкова подробно, че да е възможна повторяемост, а изследователят трябва да установи тяхната валидност. Експерименталните резултати се излагат ясно и когато се отнасят до изпитанието, се цитира тяхната статистическа значимост. Освен ако бъдат изложени достатъчно задоволителни причини за обратното, всяка количествена промяна на отговора, резултат на многократно прилагане на лекарството, се проучва. Изпитания на комбинации от активни вещества могат да се предложат или при наличие на фармакологични предпоставки или по показания за определяне на терапевтичния ефект. В първия случай фармакодинамичното проучване установява тези взаимодействия, които правят комбинацията ценна от гледна точка на терапевтичната употреба. Във втория случай, при който се търси научна обосновка на комбинацията чрез терапевтични експерименти, изследването определя дали ефектите, очаквани от комбинацията, могат да бъдат демонстрирани върху животни, като едновременно с това бъде поне изследвано значението на всеки колатерален ефект. Ако комбинацията включва ново активно вещество, последното трябва да бъде предварително подробно проучено. Ж. Фармакокинетика Фармакокинетика означава изучаване на съдбата на активните вещества в организма, като обхваща изучаване на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на веществото. Проучването на тези различни фази може да се извършва както посредством физични, химични или биологични методи, така и посредством наблюдение на същинската фармакодинамична активност на веществото само по себе си. Информация относно разпределението и елиминирането (т.е. биотрансформацията и екскрецията) е необходима във всички случаи, в които тези данни са задължителни за определяне на дозата при хора, както и по отношение на химиотерапевтиците (антибиотици и др.) и веществата, чиято употреба зависи от техните нефармакодинамични ефекти (т.е. множество диагностични средства и др.). Необходимо е фармакокинетично изследване на фармакологично активните вещества. В случай на нови комбинации от познати вещества, изследвани в съответствие с разпоредбите на настоящата директива, е възможно да не се изискват фармакокинетични проучвания, ако изпитанията за токсичност и терапевтичните експерименти дават основание те да бъдат пропуснати. З. Локална поносимост Целта на проучванията върху локална поносимост е да установи дали лекарствените продукти (както активните вещества, така и допълващите) се понасят от части на тялото, които могат да влязат в контакт с лекарствените продукти в резултат на прилагането им в клиничната практика. Стратегията на изпитанията е такава, че да дава възможност за разграничаване на всеки механичен ефект от прилагането или чисто физико-химично действие на продукта от токсикологичните или фармакодинамични ефекти. I. Утвърдена лекарствена употреба С цел доказване, съгласно член 10, параграф 1, буква а), ii), че съставката/те на лекарствения продукт имат добре утвърдена употреба с приемливо ниво на безвредност, се прилагат следните специфични правила: а) Факторите, които следва да бъдат взети под внимание, за да бъде установена „утвърдена лекарствена употреба“ на съставките на лекарствените продукти, са времето, през което се използва веществото, количествените аспекти на употреба на веществото, степента на научен интерес при употребата на веществото (отразена в научните публикации), както и еднозначност на научните оценки. Ето защо са необходими различни периоди от време за установяване на „утвърдена лекарствена употреба“ на различни вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, необходим за установяване на „утвърдена лекарствена употреба“ на съставка на лекарствения продукт трябва да бъде не по-кратък от десет години от началото на системната и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Общността. б) Представената от заявителя документация следва да обхваща всички аспекти на оценката за безвредност и да включва или насочва към съответна литературна справка, вземайки предвид пред- и постмаркетинговите проучвания, както и научните публикации върху натрупания опит в областта на епидемиологичните проучвания, и особено в областта на сравнителните епидемиологични изследвания. Следва да бъдат съобщени всички документи — както подкрепящите, така и отхвърлящите. в) Особено внимание трябва да се прояви при всяка липса на информация, като трябва да бъде дадена обосновка защо се подкрепя установеното приемливо ниво безвредност въпреки липсата на всички изследвания. г) Експертният доклад трябва да обясни съответствието на всички представени данни, засягащи продукт, различен от предлагания на пазара продукт. Трябва да се даде оценка доколко проучваният продукт е близък до продукта, представен за получаване на разрешение за търговия, въпреки съществуващите различия. д) Постмаркетинговият опит с други продукти, съдържащи същите съставки, е от особено значение и кандидатите следва да обърнат специално внимание на този факт. ЧАСТ 4 КЛИНИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия, изисквани от член 8, параграф 3, i) и член 10, параграф 1 от настоящата директива, се подават в съответствие с дадените по-долу разпоредби. Клиничен опит представлява всяко системно проведено проучване на лекарствени продукти сред хора, независимо дали са пациенти или доброволци, с цел откриване или потвърждаване на ефектите на и/или идентифициране на всяка една странична реакция към изследваните продукти и/или изучаване на тяхната абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция с оглед установяване на ефективността и безвредността на продуктите. Оценката на заявлението за получаване на разрешение за търговия се основава на клинични опити, включително клинико-фармакологични опити, предназначени да определят ефективността и безвредността на продукта при нормални условия на употреба, като се имат пред вид терапевтичните показания за употреба при хората. Терапевтичните предимства трябва да надхвърлят потенциалните рискове. А. Общи изисквания Представените съгласно член 8, параграф 3, i) и член 10, параграф 1 клинични данни трябва да дават възможност за изграждане на достатъчно добре обосновано и научно достоверно мнение относно това, доколко лекарственият продукт отговаря на критериите за получаване на разрешение за търговия. Следователно, основно изискване е да бъдат съобщени резултатите от всички клинични опити, както положителните, така и отрицателните. Клиничните опити трябва винаги да се предхождат от съответни фармакологични и токсикологични изпитания, извършени върху животни в съответствие с изискванията на част 3 от настоящото приложение. Изследователят трябва да бъде запознат с изводите, произтичащи от фармакологичните и токсикологични изследвания, от което следва, че заявителят трябва да му осигури най-малко изследователската брошура, съдържаща цялата необходима информация, позната преди започване на клиничния опит, включваща химични, фармацевтични и биологични данни, токсикологични, фармококинетични и фармакодинамични данни от опитите при животни, както и резултатите от по-ранни клинични опити; да предостави съответните данни, обосноваващи естеството, размера и продължителността на предложения експеримент; при поискване се предоставят пълните фармакологични и токсикологични доклади. Що се отнася до суровини от човешки или животински произход, използват се всички възможни средства, осигуряващи безвредност от пренасяне на инфекциозни агенти преди започване на експеримента.

Б. Провеждане на опитите

1. Добра клинична практика

1.1. Всички фази на клиничното изследване, включително проучване на бионаличност и биоеквивалентност, се проектират, осъществяват и докладват в съответствие с принципите на добрата клинична практика. 1.2. Всички клинични опити се провеждат в съответствие с етичните принципи, установени с последната ревизия на Декларацията от Хелзинки. По същество, получава се и се документира свободно даденото съгласие от всеки участник в опита, базирано върху информираност. Протоколът на опита (включително и статистическият модел), техническото приложение и документация се представят от спонсора и/или изследователя за становище от съответната етична комисия. Опитите не започват, преди да бъде получено в писмен вид становището на тази комисия. 1.3. Изискват се предварително установените, систематично описани процедури, засягащи организацията, провеждането, събирането на данни, документирането и потвърждаването на клиничните опити. 1.4. В случай на радиофармацевтици клиничните опити се провеждат под ръководството на лекар, упълномощен да използва радионуклиди за медицински цели.

1. Архивиране

Титулярът на разрешението за търговия организира архивиране на документацията. а) Изследователят осигурява запазването на идентификационните кодове на пациентите в продължение на най-малко 15 години след завършване или прекъсване на опита. б) Досиетата на пациентите, както и другите източници на данни се пазят максимално дълъг период от време, разрешен от болницата, институцията или частната практика. в) Спонсорът или титулярът на данните съхранява останалата документация, отнасяща се до опита, докато продуктът бъде разрешен. Тези процедури включват: — протокол, включващ цел, участници и статистическа обработка и методология на опита, условията при които се провежда, както и подробности по отношение на изпитвания продукт, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо, — стандартни технически процедури, — всички писмени мнения относно протокола и процедурите, — брошура на изследователя, — бланки за съобщаване на случаите, отнасящи се до всеки участник в опита, — окончателен доклад, — документ/и от финансова ревизия, ако са в наличност. г) Окончателният доклад се съхранява от спонсора или последващия титуляр в продължение на 5 години след последното разрешение на лекарствения продукт. Документира се всяка една смяна на титуляра на данните. При поискване от съответните органи, всички документи и данни се предоставят. В. Представяне на резултатите

1. Данните от всеки клиничен опит трябва да съдържат достатъчно данни, които да позволят вземането на обективно решение:

— протокол, включващ цел, участници и статистическа обработка и методология на опита, условията, при които се провежда, както и подробности по отношение на изпитвания продукт, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо, — документ/и от финансова ревизия, ако има такива. — списък на изследователите — всеки от тях посочва името си, адреса, длъжност, квалификация и клинични отговорности; държавата, в която е проведен опитът, както и събраната информация по отношение на всеки пациент поотделно, включително бланки за съобщаване на случаите, отнасящи се до всеки участник в опита, — окончателен доклад, подписан от изследователя, а за мултицентричните експерименти — от всички изследователи или от главния изследовател.

1. Данните от клиничните опити, отнасящи се до по-горе изложеното, се предоставят на компетентните органи. При съгласие на компетентните органи обаче заявителят може да не представи част от тази информация. При поискване незабавно се представя пълната информация.
2. Клиничните наблюдения се обобщават за всеки опит, като отбелязват:

а) броя и пола на лекуваните пациенти; б) начина на подбор и възрастовото разпределение на групите изследвани пациенти, както и сравнителните изпитания; в) броя на преждевременно напусналите опита пациенти, както и причините за това; г) в случай на проведени контролирани опити при същите като по-горе условия, дали контролната група: — изобщо не е лекувана, — е лекувана с плацебо, — е лекувана с друг лекарствен продукт с познато действие, — е лекувана по друг начин, без да получава лекарствени продукти; д) честота на наблюдаваните странични реакции; е) подробности относно пациентите с повишен риск, напр. възрастни хора, деца, бременни или жени по време на менструалния цикъл, или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специално внимание; ж) параметри или критерии за оценка на ефективността, както и резултатите от гледна точка на тези параметри; з) статистическа оценка на резултатите, в случай че такава се изисква от проекта на опита и от използваните променливи фактори.

1. В своите заключения, направени въз основа на експерименталните доказателства, изследователят изразява становище по отношение на безвредността на продукта при нормални условия на употреба, поносимостта и ефективността му, както и всяка друга полезна информация, отнасяща се до показания и противопоказания, дозиране, средна продължителност на лечението, предпазните мерки, които следва да се предприемат по време на лечението, както и клиничните симптоми на предозиране. При докладване на резултатите от мултицентрично проучване главният изследовател отразява в своите изводи становище относно безвредността и ефективността на изследвания лекарствен продукт от името на всички центрове.
2. В допълнение изследователят винаги посочва наблюденията си върху:

а) всички симптоми на привикване, наркомания или трудност при отказ на пациентите от лекарството; б) всички взаимодействия, наблюдавани при едновременното прилагане на продукта с други лекарствени продукти; в) критериите, определящи изключването на определени пациенти от опитите; г) всички смъртни случаи, настъпили по време на опита или в рамките на периода на наблюдение.

1. Данните, отнасящи се до нова комбинация от лекарствени продукти, трябва да бъдат еднакви с изискваните за нови лекарствени продукти и трябва да потвърждават безвредността и ефективността на комбинацията.
2. Цялостното или частично изпускане на данни трябва да бъде обяснено. Ако по време на опитите се появят неочаквани резултати, трябва да бъдат извършени и оценени по-нататъшни предклинични токсикологични и фармакологични изпитания.

Ако лекарственият продукт е предвиден за дълготрайно прилагане, се описват всички промени на фармакологичното действие, последващи повтарящото се прилагане, както и установяване на дълготраен дозов режим. Г. Клинична фармакология

1. Фармакодинамика

Показва се фармакодинамичното действие в зависимост от ефективността, като се включва: — отношението доза—отговор, както и промяната му във времето, — обяснение на дозирането и условията на прилагане, — начин на действие, ако е възможно. Описва се и фармакодинамичното действие, несвързано с ефективността. Доказването на фармакодинамичните ефекти при хората не бива само по себе си да бъде достатъчно условие, което да обясни изводите, отнасящи се до всеки един потенциален терапевтичен ефект.

1. Фармакокинетика

Описват следните фармакокинетични характеристики: — абсорбция (скорост и степен), — разпределение, — метаболизъм, — екскреция. Описват се и клинично значимите особености, включващи влиянието на кинетичните данни върху дозовия режим, особено при рисковите пациенти, както и различията между хората и използваните в предклиничните проучвания, животински видове.

1. Взаимодействия

Ако е обичайно лекарственият продукт да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, се предоставят данните от проведените изследвания върху едновременно прилагане, показващи възможна промяна на фармакологичното действие. Ако съществуват фармакодинамични/фармакокинетични взаимодействия между веществото и други лекарствени продукти или вещества като алкохол, кофеин, цигари или никотин, които могат да се вземат едновременно с веществото, или са възможни взаимодействия, последните се описват и обсъждат; особено от гледна точка на клиничното значение и връзката с параграфа, отнасящ се до взаимодействия в обобщението на характеристиките на продукта, представено в съответствие с член 11, точка 5.6. Д. Бионаличност/биоеквивалентност Във всички необходими случаи трябва да бъде извършена оценката на бионаличността, т.е. когато терапевтичната доза е близка до токсичната, или в случай, че при предишните тестове са установени аномалии, които могат да се обяснят с фармакодинамичните свойства, напр. различна абсорбция. В допълнение се извършва оценка на бионаличността, в случай че е необходимо да бъде показана биоеквивалентността на лекарствените продукти, за които се отнася член 10, параграф 1, буква а). Е. Клинична ефективност и безвредност

(1) Като правило клиничните опити се извършват като „контролирани клинични опити“ и при възможност — рандомизирани; всеки друг проект се доказва. Лечението на контролните групи е различно за всеки един случай, вземат се пред вид етични съображения; така че в някои случаи може да бъде много по-уместно да се сравни ефективността на нов лекарствен продукт с тази на познат лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, отколкото с ефекта на плацебо. Дотолкова, доколкото е възможно, и особено при опити, при които ефектът на продукта не може да бъде обективно определен, се вземат мерки за избягване на субективност, като се използват методите на рандомизиране и сляп опит.

1. Протоколът от опита трябва да включва пълно описание на използваните статистически методи, броя и причините за включване на пациентите (включително изчисление на значимостта на опита), използваното ниво на значимост, както и описание на статистическата единица. Документират се взетите мерки за избягване на пристрастия, особено методите на рандомизиране. Включването на голям брой пациенти в клиничния опит не трябва да се счита за заместител на надлежно проведения контролиран опит.
2. Клиничните постановки, отнасящи се до ефективността и безвредността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба, които не са научно потвърдени, не могат да се приемат за валидно доказателство.
3. Стойността на данните, отнасящи се до ефективността и безвредността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба се повишава многократно, ако тези данни идват от няколко компетентни, работещи независимо един от друг, изследователи.
4. Що се отнася до ваксините и серумите, имунологичното състояние и възраст на хората, участващи в клиничния опит, както и местните епидемиологични условия, са от изключително важно значение, затова се мониторират по време на опита и подробно се описват.

Що се отнася до живите атенюирани ваксини, клиничните опити се проектират така, че да откриват потенциално пренасяне на ваксиналния агент от ваксинирани на неваксинирани хора. Ако пренасянето се окаже възможно, се проучват генотипната и фенотипна стабилност на ваксиналния агент. Що се отнася до ваксините и продуктите, съдържащи алергени, последващите проучвания включват съответни имунологични тестове, а при възможност — определяне на антитела.

1. В доклада на експертите се обсъжда степента на съответствие на различните клинични опити към оценката за безвредност, както и валидността на методите за оценка.
2. Всички странични действия, включително промяната на лабораторните показатели, се представят и обсъждат индивидуално, особено:

— от гледна точка на обобщения опит със странични действия, и — като функция на естеството, важността и честотата на страничните ефекти.

1. Прави се критична оценка на относителната безвредност, имайки предвид страничните действия, по отношение на:

— лекуваните болести, — други терапевтични подходи, — особени характеристики на подгрупите пациенти, — предклинични данни за токсикологията и фармакологията.

1. Правят се препоръки относно условията на употреба с цел намаляване честотата на страничните реакции.

Ж. Документация за заявленията в изключителни случаи В случай че по отношение на определени терапевтични показания заявителят не може да предостави подробни данни за ефективността и безвредността при нормални условия на употреба, тъй като: — показанията, за които е предназначен въпросният продукт, се срещат толкова рядко, че естествено не може да се очаква от заявителя да предостави изчерпателни доказателства, или — при сегашното състояние на научното познание не може да бъде предоставена изчерпателна информация, или — би било несъвместимо с общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация, разрешението за търговия може да се даде при следните условия: а) заявителят завършва установена програма от проучвания в рамките на период от време, определен от компетентните органи, резултатите от която дават основата за преоценка на отношението полза/риск; б) въпросният лекарствен продукт може да бъде предоставен само при наличие на лекарска рецепта и може, в определени случаи, да се прилага само при строг медицински надзор, по възможност в болница, а за радиофармацевтиците — от оправомощено лице; в) листовката в опаковката, както и всяка друга лекарствена информация насочва вниманието на практикуващия лекар към факта, че предоставените данни за въпросния лекарствен продукт, са все още недостатъчни в определени отношения. З. Постмаркетингов опит

1. Ако лекарственият продукт е вече разрешен в други страни, се дава информация по отношение на страничните лекарствени реакции на съответния лекарствен продукт, както и за лекарствените продукти, съдържащи същото/ите активно/и вещество/а, по възможност отнесена към честотата на употреба. Включва се и информация от международните проучвания, отнасяща се до безвредността на лекарствения продукт.

За целта, като странична лекарствена реакция се определя реакция, която е вредна и неочаквана и която възниква при нормално употребявани дози за хората с цел профилактика, диагностика или лечение на заболяването, или за промяна на физиологичната функция.

1. В случай на ваксини, вече разрешени в други страни, се предоставя, ако има такава, информация за осъществяването на мониторинг на ваксинираните хора с цел оценка на честотата на въпросното заболяване в сравнение с неваксинираните лица.
2. Що се отнася до алергенните продукти, се установява отговорът по време на периодите на повишена антигенна експозиция.

И. Установена медицинска употреба За целите на демонстрация съгласно член 10, параграф 1, буква а), ii), съгласно който компонентът/ите на лекарствения продукт има/т установена медицинска употреба с позната ефективност, се прилагат следните специфични правила: а) Факторите, които следва да бъдат взети под внимание, за да се установи „установената медицинска употреба“ на компонентите на лекарствените продукти, са времето, през което е използвано веществото, количествените аспекти на употребата на веществото, степента на научен интерес към употребата на веществото (отразена в публикуваната научна литература), както и еднозначността на научните оценки. Ето защо са необходими различни периоди от време, за да се установи „добре установена медицинска употреба“ на различни вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, необходим за установяване на „установена медицинска употреба“ на компонент на лекарствен продукт не бива да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на дадено вещество като лекарствен продукт в рамките на Общността. б) Документацията, представена от заявителя, засяга всички аспекти на оценката за ефективност и включва или препраща към обзор на съответната литература, вземайки предвид пред- и постмаркетинговите проучвания, както и публикуваната научна литература, отнасяща се до опита под формата на епидемиологични проучвания и в частност на сравнителни епидемиологични проучвания. Представя се цялата документация, както в полза на, така и против. в) Особено внимание трябва да се отдели на всяка липсваща информация и да се обясни защо се подкрепя демонстрирането на ефективност, въпреки че някои проучвания липсват. г) Докладът на експертите трябва да обясни съответствието на всички представени данни, засягащи продукт, различен от продукта, предлаган за излизане на пазара. Трябва да се даде оценка дали проучваният продукт може да се счита подобен на продукта, предложен за разрешение за търговия, въпреки съществуващите различия. д) Постмаркетинговият опит с други продукти, съдържащи същите компоненти е от особено значение, като кандидатите следва да обърнат специално внимание на тази страна на проблема.

ПРИЛОЖЕНИЕ II ЧАСТ А Отменени директиви и последвали изменения в тях (посочени в член 128) Директива 65/65/ЕИО на Съвета (ОВ 22, 9.2.1965 г.,стр. 369/65)

Директива 66/454/ЕИО на Съвета (ОВ 144, 5.8.1966 г., стр. 2658/66)

Директива 75/319/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета (ОВ L 332, 28.11.1983 г., стр. 1)

Директива 87/21/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 36)

Директива 89/341/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989, стр. 11)

Директива 92/27/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8)

Директива 93/39/ЕИО на Съвета (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22) Директива 75/318/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета

Директива 87/19/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 31)

Директива 89/341/ЕИО на Съвета

Директива 91/507/ЕИО на Комисията (ОВ L 270, 26.9.1991 г., стр. 32)

Директива 93/39/ЕИО на Съвета

Директива 1999/82/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 7)

Директива 1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9) Директива 75/319/ЕИО на Съвета

Директива 78/420/ЕИО на Съвета (ОВ L 123, 11.5.1978 г., стр. 26)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета

Директива 89/341/ЕИО на Съвета

Директива 92/27/ЕИО на Съвета

Директива 93/39/ЕИО на Съвета

Директива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000 г., стр. 28) Директива 89/342/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14) Директива 89/343/ЕИО на Съвета (ОВ L 142 от 25.5.1989 г., стр. 16) Директива 89/381/ЕИО на Съвета (ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44) Директива 92/25/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1) Директива 92/26/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5) Директива 92/27/ЕИО на Съвета Директива 92/28/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13) Директива 92/73/ЕИО на Съвета (ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8) ЧАСТ Б Срокове за транспониране в националното право (посочени в член 128) Директива Крайна дата за транспониране Директива 65/65/ЕИО 31 декември 1966 г. Директива 66/454/ЕИО — Директива 75/318/ЕИО 21 ноември 1976 г. Директива 75/319/ЕИО 21 ноември 1976 г. Директива 78/420/ЕИО — Директива 83/570/ЕИО 31 октомври 1985 г. Директива 87/19/ЕИО 1 юли 1987 г. Директива 87/21/ЕИО 1 юли 1987 г. 1 януари 1992 г. (1)

Директива 89/341/ЕИО 1 януари 1992 г. Директива 89/342/ЕИО 1 януари 1992 г. Директива 89/343/ЕИО 1 януари 1992 г. Директива 89/381/ЕИО 1 януари 1992 г. Директива 91/507/ЕИО 1 януари 1992 г. (2)

1 януари 1995 г. (3)

Директива 92/25/ЕИО 1 януари 1993 г. Директива 92/26/ЕИО 1 януари 1993 г. Директива 92/27/ЕИО 1 януари 1993 г. Директива 92/28/ЕИО 1 януари 1993 г. Директива 92/73/ЕИО 31 декември 1993 г. Директива 93/39/ЕИО 1 януари 1995 г. (4)

1 януари 1998 г. (5)

Директива 1999/82/ЕО 1 януари 2000 г. Директива 1999/83/ЕО 1 март 2000 г. Директива 2000/38/ЕО 5 декември 2001 г. Приложение II — — — — — — — — — — —

ПРИЛОЖЕНИЕ III ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕ Настояща директива 65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО Член 1, параграфи 1—3 Член 1, параграфи. 1—3

Член 1, параграф 4

Приложение III — — — — — — — — — — —

Приложение Член 1, параграфи 1 и 2

Член 1, параграф 5

Член 1 Член 1, параграфи 6—9

Член 1, параграф 2

Член 1, параграф 10

Член 1, параграф 1

Член 1, параграфи 11—16

Член 29б, параграф 1

Член 1, параграфи 17 и 18

Член 1, параграф 2

Член 1, параграф 19

Член 1, параграф 2, второ изречение

Член 1, параграфи 20—26

Член 1, параграф 2

Член 1, параграф 27

Член 8, параграф 1

Член 1, параграф 28

Член 10, параграф 1

Член 2 Член 2, параграф 1

Член 3, параграфи 1 и 2 Член 1, параграфи 4 и 5 Член 2, параграф 3, първо тире

Член 3, параграфи 3 и 4 Член 2, параграф 3, второ и трето тире

Член 3, параграф 5

Член 1, параграф 1

Член 3, параграф 6

Член 1, параграф 2

Член 4, параграф 1

Член 1, параграф 3

Член 4, параграф 2

Член 1, параграф 3

Член 4, параграф 3 Член 3, втора алинея

Член 4, параграф 4 Член 6

Член 5 Член 2, параграф 4

Член 6, параграф 1 Член 3, параграф 1

Член 6, параграф 2

Член 2, първо изречение

Член 7

Член 2, второ изречение

Член 8, параграфи 1 и 2 Член 4, параграфи 1 и 2

Член 8, параграф 3, букви a)—д) Член 4, параграф 3,точки 1—5 Член 1, параграф 1

Член 8, параграф 3, букви е)—и) Член 4, параграф 3, точки 6—8.1

Член 8, параграф 3, букви й)—л) Член 4, параграф 3, точки 9—11

Член 9

Член 3

Член 10, параграф 1 Член 4, параграф 3, точка 8.2

Член 10, параграф 2

Член 1, параграф 2

Член 11, точки 1—5.3 Член 4a, точки 1—5.3

Член 11, точка 5.4 Член 4a, точка 5.4

Член 3

Член 11, точки 5.5—6.4 Член 4a, точки 5.5—6.4

Член 11, точка 6.5 Член 4a, точка 6.6

Член 11, точка 7 Член 4a, точка 6.5

Член 11, точки 8—9

Член 4

Член 12, параграф 1

Член 1

Член 12, параграфи 2 и 3

Член 2

Член 13

Член 6, параграф 1 и 2 Член 14, параграфи 1 и 2

Член 7, параграфи 1 и 4 Член 14, параграф 3

Член 4, параграф 2 Член 15

Член 8 Член 16

Член 9 Член 17 Член 7

Член 18 Член 7a

Член 19

Член 4

Член 20

Член 5

Член 21 Член 4б

Член 22 Член 10, параграф 2

Член 23 Член 9a

Член 24 Член 10, параграф 1

Член 25 Член 9

Член 26 Член 5

Член 27

Член 8

Член 28, параграф 1

Член 9, параграф 3

Член 28, параграф 2

Член 9, параграф 1

Член 28, параграф 3

Член 9, параграф 2

Член 28, параграф 4

Член 9, параграф 4

Член 29

Член 10

Член 30

Член 11

Член 31

Член 12

Член 32

Член 13

Член 33

Член 14, параграф 1

Член 34

Член 14, параграфи 2—4

Член 35

Член 15

Член 36

Член 15a

Член 37

Член 15б

Член 38

Член 15в

Член 39

Член 14, параграф 5

Член 40

Член 16

Член 41

Член 17

Член 42

Член 18

Член 43

Член 20, параграф 1

Член 44

Член 20, параграф 2

Член 45

Член 20, параграф 3

Член 46

Член 19

Член 47

Член 19a

Член 48

Член 21

Член 49

Член 23

Член 50

Член 24

Член 51, параграфи 1 и 2

Член 22, параграф 1

Член 51, параграф 3

Член 22, параграф 2

Член 52

Член 25

Член 53

Член 3 Член 54

Член 2, параграф 1

Член 55

Член 3

Член 56

Член 4, параграф 1

Член 57

Член 5, параграф 2

Член 58

Член 6

Член 59

Член 7, параграфи 1 и 2

Член 60

Член 5, параграф 1 и член 9

Член 61

Член 10, параграфи 1—4

Член 62

Член 2, параграф 2 и член 7, параграф 3

Член 63, параграф 1

Член 4, параграф 2

Член 63, параграф 2

Член 8

Член 63, параграф 3

Член 10, параграф 5

Член 64

Член 11, параграф 1

Член 65

Член 12

Член 66

Член 5

Член 67

Член 6, параграф 1

Член 68

Член 2, параграф 2 Член 69

Член 7, параграфи 2 и 3 Член 70

Член 2

Член 71

Член 3

Член 72

Член 4

Член 73

Член 5, параграф 1

Член 74

Член 5, параграф 2

Член 75

Член 6, параграф 2

Член 76

Член 2

Член 77

Член 3

Член 78

Член 4, параграф 1

Член 79

Член 5

Член 80

Член 6

Член 81

Член 7

Член 82

Член 8

Член 83

Член 9

Член 84

Член 10

Член 85

Член 9 Член 86

Член 1, параграфи 3 и 4

Член 87

Член 2

Член 88

Член 3, параграфи 1—6

Член 89

Член 4

Член 90

Член 5

Член 91

Член 6

Член 92

Член 7

Член 93

Член 8

Член 94

Член 9

Член 95

Член 10

Член 96

Член 11

Член 97, параграфи 1—4

Член 12, параграфи 1 и 2

Член 97, параграф 5

Член 12, параграф 4

Член 98

Член 13

Член 99

Член 14

Член 100

Член 6, параграф 3 Член 101

Член 29д

Член 102

Член 29a

Член 103

Член 29в

Член 104

Член 29г

Член 105

Член 29е

Член 106, параграф 1

Член 29ж

Член 106, параграф 2

Член 29б, параграф 2

Член 107

Член 29з

Член 108

Член 29i

Член 109

Член 3, параграфи 1—3

Член 110

Член 3, параграф 4

Член 111, параграф 1

Член 26 параграф 1 и 2

Член 111, параграф 2

Член 4, параграф 1

Член 111, параграф 3

Член 26, параграф 3

Член 112 Член 8

Член 27

Член 113

Член 4, параграф 2

Член 4, параграф 2

Член 114, параграф 1

Член 4, параграф 3

Член 114, параграф 2

Член 4, параграф 3

Член 115

Член 4, параграф 1

Член 116 Член 11

Член 117

Член 28

Член 118

Член 29

Член 119

Член 4, параграф 1 Член 120

Член 2a, параграф 1

Член 121

Член 2б Член 37a

Член 122

Член 30

Член 123

Член 33

Член 124

Член 5 Член 125 Член 12

Член 31

Член 4, параграф 2

Член 11, параграф 2 Член 12, параграф 3

Член 126, параграф 1 Член 21

Член 126, параграф 2

Член 32

Член 127

Член 28a

Член 128 — — — — — — — — — — — Член 129 — — — — — — — — — — — Член 130 — — — — — — — — — — — Приложение

Приложение I