Чл. 37

Чл. 37.(1) Когато провежда повече от едно клинично изпитване с един и същ изпитван продукт, възложителят изготвя общ годишен доклад за безопасност, включващ данните от всички провеждани клинични изпитвания с изпитвания продукт. (2) В случаите по ал. 1 докладът съдържа данни за профила на безопасност на изпитвания продукт и годишните доклади за безопасност по всяко от провежданите в България клинични изпитвания.

Допълнителни разпоредби § 1. По смисъла на тази наредба:

1. "Спешен доклад за съобщение за нежелана лекарствена реакция" е доклад, чрез който ПРУ предава информация за подозирана нежелана реакция в срок до 15 календарни дни от постъпване на информацията.
2. "Крайна дата на периодичен доклад за безопасност" е крайната дата за включване на данни за нежелани лекарствени реакции в периодичните доклади за безопасност.
3. "Периодичен доклад за безопасност" е периодично обобщаване на данните за безопасност за определен лекарствен продукт, изготвяно от притежателя на разрешението за употреба, обхващащо всички известни данни за определен период от време.
4. "Хармонизирана рождена дата на лекарствен продукт в ЕС" - рождена дата за лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество, определена за страните от ЕС, публикувана на страницата на ръководителите на лекарственорегулаторни агенции в ЕС.

Преходни и Заключителни разпоредби § 2. В срок до 30 дни от влизане в сила на тази наредба притежателите на разрешение за употреба представят в ИАЛ документите и данните за лицата почл. 9, ал. 1.

§ 3. В срок до 12 месеца от влизане в сила на наредбата ПРУ, които нямат техническа възможност да подават по електронен път докладите почл. 11, могат да продължат подаването на хартиен носител според публикуваните указания на ИАЛ.

§ 4. В срок до 12 месеца от влизане в сила на наредбата възложителите на клинични изпитвания, които нямат техническа възможност да подават съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции по електронен път, могат да ги подават на хартиен носител във формат съгласноприложение № 2.

§ 5. При започване на подаване по електронен път до ИАЛ и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда наРегламент (ЕО) № 726/2004на Европейския парламент и Съвета, възложителите подават съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции в ИАЛ и на хартиен носител до потвърждаване на техническата възможност за електронен обмен на страните (ИАЛ и възложителя). При потвърдена техническа възможност периодът на едновременно подаване по електронен път и на хартиен носител е не по-дълъг от 3 месеца.

§ 6. Тази наредба се издава на основаниечл. 191, ал. 1 ЗЛПХМ.

Приложение № 1 къмчл. 3 Съобщение за нежелани лекарствени реакции • Уважаеми колеги, чрез тази карта съобщавайте всички сериозни или неочаквани подозирани нежелани реакции, наблюдавани при употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Република България. • Вписвайте съпътстващата терапия, както и тази, която е приложена в предходния 1 месец преди появата на нежеланата реакция. • При проблеми, възникнали по време на бременност, при аборт или поява на конгенитални малформации, съобщете всички лекарства, употребявани по време на бременността. • Не се отказвайте от изпращане на съобщението при липса на част от посочената информация, необходима за попълване на жълтата карта. • При необходимост използвайте допълнителен лист. E-mail:[email protected] www.bda.bg Подател: ............................................................................................................................................ Адрес:............................................................................................................................................ .......................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................

Приложение № 2 къмчл. 23, ал. 1 Съдържание на доклад за нежелана реакция

1. Идентификатор на изпитването:

• номер от Европейската база данни за клинични изпитвания и/или код на протокола.

1. Идентификатори на участника:

• уникален кодов номер, определен в протокола на изпитването;
• инициали;
• пол;
• възраст и/или дата на раждане.

1. Информация за изпитвания лекарствен продукт:

• име на подозирания продукт;
• международно непатентно наименование;
• партиден номер;
• показания, за които е бил използван продуктът в изпитването;
• лекарствена форма и дозировка;
• дневни дози и режим на дозиране;
• начин на приложение;
• дата и час на започване на терапията;
• дата и час на преустановяване на терапията;
• данни за извършено разслепяване;
• оценка на причинно-следствената връзка от изследователя;
• оценка на причинно-следствената връзка от възложителя;
• други данни.

1. Информация за съпътстващо лечение:

• име на прилагания лекарствен продукт/и;
• международно непатентно наименование;
• партиден номер;
• показания, за които е бил използван продуктът;
• лекарствена форма и дозировка;
• дневни дози и режим на дозиране;
• начин на приложение;
• дата и час на започване на терапията;
• дата и час на преустановяване на терапията;
• оценка на причинно-следствената връзка от изследователя;
• оценка на причинно-следствената връзка от възложителя;
• други данни.

1. Данни за нежеланата реакция:

• пълно описание на реакцията, включително тежест и критерии, които квалифицират реакцията като сериозна;
• описание на симптомите и белезите, диагноза;
• реакцията се кодира съгласно международно възприетата терминология MedDRA, с термин от най-ниско ниво;
• дата на начало и час на реакцията;
• дата и час на край на реакцията и продължителност на реакцията;
• информация при отнемане и при възстановяване на експозицията на подозирания продукт;
• място на настъпване на реакцията;
• изход от реакцията;
• друга информация - всяка друга информация, приложима за оценка на съобщението - анамнестични данни за други заболявания, злоупотреба с алкохол и/или наркотични в-ва, фамилна обремененост, резултати от специализирани изследвания.

1. Данни за съобщителя:

• име;
• адрес;
• данни за контакт;
• професионална квалификация.

1. Административни данни:

• дата на доклада;
• източник на данните;
• дата на първо получаване на доклада от възложителя;
• държава на възникване на реакцията;
• характер на доклада до ИАЛ / Комисията по етика - първоначален или последващ;
• име и адрес на възложителя, производителя;
• име и данни за контакт на лицето, отговорно за докладването на нежелани реакции на спонсора;
• идентификационен номер на ИАЛ / Комисията по етика - номер напроцедурата по разрешение на клиничното изпитване;
• идентификационен номер на доклада от спонсора.

Приложение № 3 къмчл. 28, ал. 1 Форма и съдържание на периодичен доклад за безопасност

1. Резюме

Кратък преглед на най-важната информация от доклада. Резюмето се представя веднага след заглавната страница на доклада.

1. Увод

Кратка информация за лекарствения продукт.

1. Кумулативни данни за регулаторния статус на продукта

Включва хронологично представяне на регулаторния статус за всички страни, в които е взето регулаторно решение по отношение на: разрешение за употреба/подновяване на разрешението (дата); наложени условия при разрешаването за употреба като ограничения на индикациите и други, касаещи безопасността; одобрени индикации и подлежащи на лечение с продукта групи пациенти - при необходимост; отказ от издаване на разрешение за употреба, придружено от обяснение на съответните органи за надзор върху качеството, ефикасността и безопасността на лекарствените продукти; оттегляне на молбата за разрешаване за употреба от страна на кандидата, ако това е свързано с безопасността или ефикасността на продукта; дати на заличаване или временно прекратяване на разрешението за употреба или разпространението на пазара на продукта, ако е приложимо; дата на действителното първо предоставяне на продукта в търговската мрежа; използвани търговски наименования.

1. Актуализирана информация за регулаторните мерки, предприети във връзка с лекарствената безопасност

В този раздел се отразяват всички мерки, предприети от органите за надзор върху качеството, ефикасността и безопасността на лекарствените продукти в страните, където продуктът е разрешен за употреба за периода, обхващащ ПДБ и този между крайната дата до предоставянето му на регулаторните органи: заличаване или временно прекратяване на разрешението за употреба; отказ за издаване/подновяване на разрешение за употреба; наложени ограничения за употреба; преустановени клинични изпитвания; промени в начина на дозиране; промени в индикациите и/или подлежащите на лечение групи пациенти; промени в състава на лекарствения продукт; спешни мерки за безопасност. Свързаните с безопасността мотиви за тези промени се поясняват и съответната документация се прилага към доклада при необходимост. Представя се и описание на съдържанието и/или копия от материалите, използвани за информиране на медицинските специалисти за настъпилите промени.

1. Промени в ОФИБ

Посочват се всички настъпили през периода промени в референтната информация за безопасност на продукта (противопоказания, предупреждения, специални предпазни мерки, нежелани лекарствени реакции или лекарствени взаимодействия) спрямо референтната ОФИБ. За ПДБ, обхващащи 6-месечен или едногодишен период, за референтна ОФИБ може да се приеме тази от началото на обхващания от ПДБ период, а за ПДБ, обхващащи период над една година, тази в края на обхващания от ПДБ период. Референтната ОФИБ, с пореден номер и дата на последна актуализация, се прилага към доклада. Когато съществуват различия между ОФИБ и Европейската/на страните членки Кратка характеристика на продукта, притежателят на разрешение за употреба описва в придружителното писмо към доклада разликите и техните последици върху цялостната оценка на безопасността, предложените или предприетите мерки.

1. Данни за лекарствената експозиция

Посочват се данните за лекарствената експозиция, източникът на информация, оценката на броя пациенти, които са използвали продукта, като се уточнява методът, по който е направена оценката.

1. Данни за индивидуалните случаи на нежелани лекарствени реакции (НЛР)

В този раздел се включват само нежеланите лекарствени реакции за съответния период и допълнителна информация към нежелани лекарствени реакции, описани в преходния ПДБ. В кумулативна форма (от първото разрешение за употреба) като обобщена таблица се представят данните за сериозните, невключени НЛР. Таблица 1 посочва критериите за включване на съобщенията в списък и/или обобщена таблица.

• Съобщения за нежелани лекарствени реакции, които не са потвърдени от медицински специалисти, се представят като допълнение към периодичния доклад за безопасност под формата на списък или обобщена таблица.

** Списък на НЛР с тези характеристики се представя като допълнение към периодичния доклад за безопасност. С - сериозни нежелани лекарствени реакции; НС - нежелани лекарствени реакции, които не са класифицирани като сериозни; В - включени в ОФИБ нежелани лекарствени реакции; НВ - невключени нежелани лекарствени реакции; ВВ - възможна връзка между реакцията и употребата на лекарствения продукт, по оценка на съобщителя или поръчителя на проучването. 7.1. Списък на НЛР Списъкът на НЛР включва следните данни:

• идентификационен номер на съобщението;
• страна, от която е изпратено съобщението;
• източник на информацията;
• възраст и пол на пациента;
• дневна доза на подозирания лекарствен продукт;
• дозова форма и път на въвеждане;
• дати на провежданото лечение или продължителност на лечението;
• дати на начало и край на НЛР или време на поява след началото на лечението;
• описание на НЛР;
• изход от НЛР;
• коментар, включващ само информация, изясняваща случая.

7.2. Обобщени таблици В отделни таблици се представят обобщените по видове нежелани лекарствени реакции - за сериозни и невключени, сериозни и включени, несериозни и невключени НЛР. Табл. 2 - Представяне на нежелани лекарствени реакции в обобщена таблица. Посочва се броят съобщения за нежелани реакции по терминологични групи на нежеланите лекарствени реакции и според източника на съобщението. Със знак " * " се означават невключените нежелани лекарствени реакции. НЛР термин ................................................ НЛР термин ................................................ Посоченият в обобщена таблица общ брой съобщения се описва отделно по брой съобщения според източника - общ брой спонтанни съобщения и съобщения от регулаторни органи; общ брой съобщения, получени от проучвания; общ брой съобщения, получени от научна литература. 7.3. Анализ на избрани отделни съобщения. Анализ на отделни съобщения за значими нежелани лекарствени реакции. Посочват се критериите за избор.

1. Проучвания

8.1. Данни за безопасността от завършените/анализираните през периода клинични, неклинични, епидемиологични проучвания. 8.2. Данни за безопасността от публикувани в медицинската литература проучвания. 8.3. Междинни данни за безопасност от провеждани в момента проучвания. 8.4. Прицелни нови проучвания на безопасността - планирани или провеждани в момента. 8.5. Проучвания, които са част от план за управление на риска, се споменават. 8.6. Значима информация от регистрите за експозиция по време на бременност, заедно с дискусия за позитивния или негативния ефект при тази група пациенти.

1. Друга информация

9.1. Съобщения за липса на терапевтичен ефект. 9.2. Важна информация, постъпила след крайния срок за включване на данни в доклада до окончателното му изготвяне. 9.3. План за управление на риска, когато има такъв. Представя се оценка на ефикасността на системата за управление на риска 9.4. Оценка на баланса риск/полза. При наличие на няколко самостоятелни анализа (например отделни за всяка от индикациите) се прави обобщение на тези анализи.

1. Цялостна оценка на безопасността

Включва пълен и задълбочен анализ на представените в доклада данни. Конкретен коментар се изисква за: промени в характеристиките на включените в ОФИБ НЛР (тежест, изход, рискови пациенти); увеличена честота на съобщаване на включени НЛР; сериозни невключени НЛР; несериозни невключени НЛР. Насочено се коментира липсата или наличието на нови проблеми във връзка със: лекарствени взаимодействия; предозиране; лекарствена зависимост или злоупотреба; позитивен или негативен опит при бременни или кърмещи пациентки; опит при специални групи пациенти (деца, старческа възраст, пациенти със съпътстващи заболявания, приложение извън разрешените за употреба индикации); ефекти при дългосрочно лечение; съобщения от пациенти или други нездравни специалисти; грешки при приложението на лекарствения продукт (лекарствени грешки). В подраздел на доклада се разглеждат: употребата в педиатрията, ако има приети педиатрични индикации; данни за педиатрична употреба извън утвърдените индикации или нежелани лекарствени реакции от педиатричната практика. Данните от завършили или провеждани в момента клинични проучвания трябва да бъдат представени отделно от спонтанните съобщения.

1. Заключение

Заключението трябва да съдържа обсъждане на баланса риск/полза в контекста на представените в доклада данни и да включва: идентифицирани нови проблеми на безопасността в сравнение с опита досега и референтната ОФИБ; необходимите или вече предприетите мерки в тази връзка, тяхната аргументация и срокове за изпълнение.

Приложение № 4 къмчл. 28, ал. 2

Приложение № 5 къмчл. 34, ал. 2 Форма и съдържание на годишен доклад за безопасност почл. 140, ал. 1 ЗЛПХМ Раздел I Анализ на безопасността на участниците в изпитването Съдържа следното:

• всяка приложима нова информация, която има отношение към безопасността на участниците и съотношението риск - полза за конкретното проучване;
• заключенията на Независима комисия за оценка на резултатите;
• анализ на профила на безопасност на изпитвания продукт и значението на данните за продължаване на приложението на продукта, като се взема предвид всяка налична информация;
• анализ на данните за отпадналите от проучването пациенти;
• данни от неклинични проучвания, ако такива са провеждани през периода;
• информация за предприетите мерки за намаляване на риска;
• детайлна аргументация за необходимостта да се приложат промени в протокола, информацията за участника и информираното съгласие или брошурата на изследователя;
• актуализирана оценка на съотношението полза - риск за съответното клинично изпитване.

Раздел II Списък на нежеланите реакции Представлява табличен списък на всички случаи на сериозни нежелани реакции, настъпили за периода на доклада, във всеки от центровете по проучването. Съдържа специфични списъци за всяко от проучванията с изпитвания продукт, които са били активни през периода. Посочва всеки участник еднократно при един случай на нежелана реакция. Реакциите се подреждат в стандартна класификация система - орган клас. Всеки случай на нежелана реакция и списъкът като цяло носят идентификатори на спонсора и датата на изготвяне и отпечатване. Оценката за очакваност се извършва спрямо информацията за безопасност на изпитвания продукт, актуална към началото на периода, който обхваща докладът. За всеки отделен случай на нежелана реакция списъкът съдържа следната информация: a) идентификатор на изпитването; b) идентификатор на участника в изпитването; c) идентификатор на случая на нежелана реакция в системата за обработка на информация за безопасност на спонсора; d) държава, в която е настъпила реакцията; e) възраст и пол на участника; f) дневна доза на изпитвания продукт; g) дата на начало на нежеланата реакция; h) период на лечение с изпитвания лекарствен продукт; i) нежелана реакция; j) изход от реакцията; k) допълнителна информация; l) очакваност на реакцията и информация за лечението, в случай на разчупване на кода. Раздел III Обобщени таблици на нежеланите реакции Представлява табличен обобщен вид на всички сериозни нежелани реакции, настъпили за периода на доклада, във всеки от центровете по проучването. Систематизират се всички кодирани термини, независимо от броя случаи, в които са настъпили. Посочва се броят съобщения за всяка система, за всеки термин за нежелана реакция, както и поотделно за всяка група на лечение. Термините, които описват неочаквани нежелани реакции, трябва да бъдат ясно отличими.