Чл. 160

Член 160 Влизане в сила и прилагане Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.

Той се прилага от 28 януари 2022 г. Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки. Съставено в Страсбург на 11 декември 2018 година.

За Европейския парламент

Председател

A. TAJANI

За Съвета

Председател

J. BOGNER-STRAUSS

ПРИЛОЖЕНИЕ I

ИНФОРМАЦИЯ ПО ЧЛЕН 8, ПАРАГРАФ 1, БУКВА А)

1. 2. 2.1. 2.2. 2.3. 3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 4. 4.1. 4.2. 5. 5.1. 5.2. 5.3. 6. 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5.

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ИЗИСКВАНИЯ, ПОСОЧЕНИ В ЧЛЕН 8, ПАРАГРАФ 1, БУКВА Б) (*1)

СЪДЪРЖАНИЕ ВЪВЕДЕНИЕ И ОБЩИ ПРИНЦИПИ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Настоящото приложение е разделено на четири дяла:

В дял I се описват стандартизираните изисквания за заявленията за ветеринарни лекарствени продукти, с изключение на имунологичните ветеринарни лекарствени продукти.

В дял II се описват стандартизираните изисквания за заявленията за имунологични ветеринарни лекарствени продукти.

В дял III се описват специфичните видове досиета и изисквания за разрешенията за търговия.

В дял IV се описват изискванията за досието за определени видове ветеринарни лекарствени продукти. ДЯЛ I

Изисквания за ветеринарните лекарствени продукти, с изключение на имунологичните ветеринарни лекарствени продукти

Посочените по-долу изисквания се прилагат за ветеринарните лекарствени продукти, с изключение на имунологичните ветеринарни лекарствени продукти, освен ако в дял III не е предвидено друго.

ЧАСТ 1

Резюме на досието

А. АДМИНИСТРАТИВНА ИНФОРМАЦИЯ Ветеринарният лекарствен продукт, предмет на заявлението, се идентифицира чрез неговото наименование и наименованието на активното(ите) вещество(а), както и с дозировката и фармацевтичната форма, метода и начина на приложение (вж. член 12, параграф 3, буква е) от директивата) и описание на крайния вид на продукта, в това число опаковането, етикета и листовката (вж. член 12, параграф 3, буква л) от Директивата). Посочват се името и адресът на заявителя, както и името и адресът на производителите и на местата, включени в различните етапи на производство, тестване и освобождаване (включително производителя на крайния продукт и производителя или производителите на активното(ите) вещество(а), и ако е необходимо, името и адресът на вносителя. Заявителят идентифицира броя и заглавията на томовете на документацията, представена в подкрепа на заявлението, и посочва какви проби, ако има такива, също са предоставени. Към административната информация се прилага документ, който доказва, че производителят има разрешение за производството на съответните ветеринарни лекарствени продукти съгласно посоченото в член 44, както и списък на държавите, в които е получено разрешение, копия от всички кратки характеристики на продуктите съгласно член 14, одобрени от държавите членки, и списък на държавите, в които е подадено или отказано заявление. Б. КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ЕТИКЕТ И ЛИСТОВКА Заявителят предлага кратка характеристика на продукта в съответствие с член 14 от настоящата директива. Представя се предложение за текст на етикета за първичната и външната опаковка в съответствие с дял V от настоящата директива, заедно с листовка, ако се изисква такава по силата на член 61. Освен това заявителят предоставя един или повече образци или модели на крайния вид на ветеринарния лекарствен продукт на поне един от официалните езици на Европейския съюз; моделът може да се представи в черно-бял вид и в електронен формат, в случай че е получено предварително разрешение от компетентния орган. В. ПОДРОБНИ И КРИТИЧНИ РЕЗЮМЕТА В съответствие с член 12, параграф 3, се представят подробни и критични резюмета относно фармацевтичните (физикохимични, биологични или микробиологични) тестове, тестовете за безопасност и остатъчни количества, на предклиничните и клиничните изпитвания и на тестовете за оценка на потенциалния риск, който ветеринарният медицински продукт представлява за околната среда. Всяко подробно и критично резюме се изготвя в светлината на научните познания в момента на подаване на заявлението. То съдържа оценка на различните тестове и изпитвания, които съставляват досието за разрешение за търговия, и разглежда всички, свързани с оценката на качеството, безопасността и ефикасността на ветеринарния лекарствен продукт въпроси. То включва подробните резултати от проведените тестове и изпитвания и точни библиографски справки. Всички важни данни се обобщават в допълнение, по възможност в таблична или графична форма. Подробните и критични резюмета и допълненията съдържат точно позоваване на информацията, съдържаща се в основната документация. На подробните и критични резюмета се поставя подпис и дата, а информацията относно образованието, квалификацията и професионалния опит на автора се прибавя като приложение. Посочва се професионалната връзка между автора и заявителя. В случай че активното вещество е било включено в състава на лекарствен продукт за хуманна употреба, разрешен в съответствие с изискванията на приложение I към Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (9), цялостното резюме за качеството, предвидено в модул 2, раздел 2.3 от посоченото приложение, може да замени резюмето на документацията относно активното вещество или продукта, както е целесъобразно. Когато компетентният орган обяви публично, че химичната, фармацевтичната и биологичната/микробиологичната информация за крайния продукт може да бъде включена в досието само във формата на Общ технически документ (ОТД), подробното и критично резюме на резултатите от фармацевтичните тестове може да бъде представено във формат на цялостно резюме на качеството. При заявление за видове животни или за показания, които представляват по-малки пазарни сектори, форматът на цялостно резюме на качеството може да бъде използван без предварително съгласие на компетентните органи.

ЧАСТ 2

Фармацефтична (физикохимична, биологична или микробиологична информация (качество)

Основни принципи и изисквания Данните и документите, които съпровождат заявлението за разрешение за търговия съгласно член 12, параграф 3, буква й), първо тире, се подават съгласно изискванията по-долу. Фармацевтичните (физикохимични, биологични или микробиологични) данни за активното(ите) вещество(а) и за крайния ветеринарен лекарствен продукт включват информация относно производствения процес, характеристиките и свойствата, процедурите и изискванията за контрол на качеството и относно стабилността, както и описание на състава, разработването и представянето на ветеринарния лекарствен продукт. Прилагат се всички монографии, включително общите монографии и общите глави от Европейската фармакопея, или, ако няма такива, се прилагат тези на дадена държава членка. При всички процедури за тестване се спазват критериите за анализ и контрол на качеството на изходните материали и крайния продукт и следва да се вземат предвид установените ръководства и изисквания. Предоставят се резултатите от изследванията за валидиране. Всяка/всички процедура(и) за тестване се описва(т) достатъчно подробно, така че да бъде възможно да се възпроизведе(ат) при контролни изпитвания, провеждани по искане на компетентния орган; всяка специална апаратура и оборудване, които могат да се използват, се описват в значителни подробности, по възможност придружени със схема. Ако е необходимо, към формулата на лабораторните реактиви се прилага методът за приготвяне. При процедури за тестване, включени в Европейската фармакопея или фармакопеята на дадена държава членка, това описание може да се замени с подробно позоваване на въпросната фармакопея. Когато е необходимо, се използват справочни химични и биологични материали от Европейската фармакопея. Ако са използвани други референтни препарати и стандарти, те се идентифицират и описват подробно. В случай че активното вещество е било включено в лекарствен продукт за хуманна употреба, разрешен в съответствие с изискванията на приложение I към Директива 2001/83/ЕО, химичната, фармацевтичната и биологичната/микробиологичната информация, предвидена в модул 3 от посочената директива, може да замени документацията относно активното вещество или крайния продукт, както е целесъобразно. Химичната, фармацевтичната и биологичната/микробиологичната информация за активното вещество или крайния продукт може да бъде включена в досието във формат на ОТД само в случай, че компетентният орган публично е обявил тази възможност. При заявление за видове животни или за показания, които представляват по-малки пазарни сектори, форматът на ОТД може да бъде използван без предварителното съгласие на компетентните органи. А. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ НА СЪСТАВКИТЕ

1. Качествен състав

Под „качествен състав“ на всички съставки на лекарствения продукт се разбира посочването или описанието на: — активното(ите) вещество(а), — съставките на помощните вещества, независимо от тяхното естество или използваните количества, включително оцветители, консерванти, аджуванти, стабилизатори, сгъстители, емулгатори, есенции и ароматни вещества, — съставките за външната обвивка на ветеринарните лекарствени продукти — капсули, желатинови капсули и т.н., предназначени да се поемат от животни или, най-общо, да се предписват на животни. Тази информация се допълва от съответни данни за непосредствената опаковка и за вторичната опаковка, ако има такава, и, при необходимост, за начина на затваряне, заедно с подробности за устройствата, с които се използва или прилага лекарственият продукт и които се доставят с лекарствения продукт.

1. Обичайна терминология

Независимо от прилагането на другите разпоредби на член 12, параграф 3, буква в), обичайната терминология, която следва да се използва при описване на съставките на ветеринарните лекарствени продукти, означава: — по отношение на съставките, които са включени в Европейската фармакопея или, ако не са включени в нея, в националната фармакопея на една от държавите членки, основното заглавие в началото на въпросната монография, с позоваване на съответната фармакопея, — по отношение на другите съставки, международното непатентно наименование (INN), препоръчано от Световната здравна организация (СЗО), което може да се придружава от друго непатентно наименование, или, в противен случай, от точното научно наименование; съставките, които нямат международно непатентно наименование или точно научно обозначение се описват като се посочва по какъв начин и от какво са приготвени и, при необходимост, тази информация се допълва от съответни подробности, — по отношение на оцветителите, обозначаване с определения за тях „Е“ код в Директива 78/25/ЕИО на Съвета (10).

1. Количествен състав

3.1. Единици за биологична активност се използват при вещества, които не могат да бъдат химически определени. Когато дадена международна единица за биологична активност е определена от Международната здравна организация, се използва именно тази единица. Когато не е определена международна единица за биологична активност, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да представят недвусмислена информация относно активността на веществата посредством използване, където е приложимо, на единиците от Европейската фармакопея. Когато е възможно, се отбелязва биологичната активност за единица маса или обем. Тази информация се допълва: — за единична доза препарати, с масата или единиците за биологична активност на всяко активно вещество в единична опаковка, като се взема предвид полезният обем на продукта, след възстановяване, ако е необходимо, — за ветеринарни лекарствени продукти, които следва да се предписват на капки, с масата или единиците за биологична активност на всяко активно вещество, съдържащо се в капката или в броя капки, отговарящи на 1 ml или 1 g от препарата, — за сиропи, емулсии, гранулни препарати и други фармацевтични форми, които следва да се предписват в измерени количества, с масата или единиците за биологична активност на всяко активно вещество за измерено количество. 3.2. 3.3.

1. Развитие на фармацията

Предоставя се обяснение за избора на състава, съставките, непосредствената опаковка, евентуалната допълнителна опаковка, външната опаковка, ако има такава, предвидената функция на помощните вещества в крайния продукт и производствения метод на крайния продукт. Това обяснение се подкрепя с научни данни за развитието на фармацията. Посочва се предозирането с обяснение за него. Целесъобразно е да се докаже, че микробиологичните характеристики (микробиологична чистота и антимикробно действие) и указанията за приложение са подходящи за предвиденото приложение на ветеринарния лекарствен продукт, както е посочено в досието на заявлението за разрешение за търговия. Б. ОПИСАНИЕ НА ПРОИЗВОДСТВЕНИЯ МЕТОД Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, както и всяко едно предложено място или съоръжение за производство, включено в производствения процес и в тестването. Описанието на производствения метод, придружаващо заявлението за разрешение за търговия съгласно член 12, параграф 3, буква г), се изготвя по такъв начин, че да дава правилна представа за естеството на използваните операции. За тази цел то трябва да включва най-малкото: — отбелязване на различните етапи на производство, така че да може да се направи оценка дали е възможно използваните процеси при производството на фармацевтичната форма да са довели до неблагоприятна промяна на съставките, — в случай на непрекъснато производство, пълни подробности относно предпазните мерки, които са предприети за гарантиране на хомогенността на крайния продукт, — действителната производствена формула, с количествени данни за всички използвани вещества, количествата помощни вещества, посочени приблизително, доколкото фармацевтичната форма го налага; отбелязване на всички вещества, които могат да изчезнат в процеса на производство; всяко предозиране трябва да е отбелязано и обосновано, — отбелязване на етапите на производство, по време на които се вземат проби с цел осъществяване на контролни изпитвания и се прилагат съответните ограничения, когато останалите данни в документите, които са в подкрепа на заявлението, показват, че тези изпитвания са необходими за извършване на качествен контрол на крайния продукт, — експериментални изследвания за валидиране на производствения процес и, при целесъобразност — схема за валидиране на партидите в етап на производство, — за стерилни продукти, при които са използвани условия на стерилизация, които не отговарят на стандартите от фармакопеята, данни за процесите на стерилизация и/или използваните асептични процедури.

В. КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

1. Общи изисквания

За целите на настоящия параграф „изходни материали“ означава всички съставки на ветеринарния лекарствен продукт и, ако е необходимо, на неговата опаковка, включително и системата ѝ на затваряне, както е посочено в раздел А, точка 1 по-горе. Досието включва спецификациите и информацията относно тестовете, които трябва да бъдат проведени за контрола по качеството на всички партиди изходни материали. Рутинните тестове, провеждани на всяка партида изходни материали, трябва да отговарят на посоченото в заявлението за разрешение за търговия. Ако се използват тестове, различни от тези посочени във фармакопея, това се обосновава с предоставянето на доказателство, че изходните материали отговарят на изискванията за качество на тази фармакопея. Когато за изходен материал, активно вещество или помощно вещество е издаден сертификат за съответствие от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, този сертификат представлява позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея. Когато се прави позоваване на сертификат за съответствие, производителят представя на заявителя писмено уверение, че производственият процес не е бил подлаган на изменения от момента на издаването на сертификата за съответствие от Европейската дирекция по качеството на медикаментите и здравеопазването. За да се докаже, че изходните материали съответстват на определената спецификация, се представя сертификат за анализ. 1.1. Активни вещества

Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, както и всяко едно предложено място или съоръжение за производство, включено в производствения процес и в тестовете на активното вещество. За добре определено активно вещество, производителят на активното вещество или заявителят могат да направят така, че следната информация да бъде подадена от производителя на активното вещество като отделен документ директно до компетентните органи, във вид на основна документация на активното вещество: а) подробно описание на производствения процес; б) описание на контрола по качеството по време на производството; в) описание на процеса на валидиране. В този случай производителят предоставя все пак на заявителя всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорност за ветеринарния лекарствен продукт. Производителят потвърждава писмено на заявителя, че осигурява повторяемост на партидите и няма да променя производствения процес или спецификациите, без да информира заявителя. Документите и данните в подкрепа на заявлението за такава промяна, се предоставят на компетентните органи; тези документи и данни се предоставят и на заявителя, когато засягат неговата част от основната документация на активното вещество. Освен това, в случай на липса на сертификат за съответствие за активното вещество, се предоставя информация относно производствения метод, контрола по качеството и примесите, както и доказателство за молекулната структура: 1. Информацията относно производствения процес включва описание на производствения процес на активното вещество, което представлява поетия от заявителя ангажимент, по отношение на производството на активното вещество. Всички материали, необходими за целите на производството на активното(ите) вещество(а), се представят във вид на списък, като се определя мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на нормите, които съответстват на предвиденото за тях приложение. 2. Информацията относно контрола по качеството включва тестовете (включително и критериите за приемане), провеждани на всеки важен етап, информацията относно качеството и контрола на междинните вещества, както и процеса на валидиране и/или изследванията за оценка, както е целесъобразно. Тя включва, при необходимост, и данни относно валидирането на методите за анализ, приложени върху активното вещество. 3. В информацията относно примесите се посочват предвидимите примеси, наред с нивото и естеството на наблюдаваните примеси. Тя включва, при необходимост, и сведения относно безопасността на тези примеси. 4. За биотехнологичните ветеринарни лекарствени продукти, доказателството за молекулния състав включва схематичната аминокиселинна последователност и относителната молекулна маса.

1.1.1. Активни вещества, изброени във фармакопеите Общите и специфични монографии от Европейската фармакопея са приложими за всички активни вещества, посочени в нея. За съставките, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или фармакопеята на една от държавите членки, се счита, че са в съответствие в достатъчна степен с член 12, параграф 3, буква и). В този случай описанието на аналитичните методи и процедури се заменя във всеки един съответен раздел със съответно позоваване на въпросната фармакопея. В случай че спецификация, съдържаща се в монография от Европейската фармакопея или от националната фармакопея на държава членка, е недостатъчна, за да осигури качеството на веществото, компетентните органи могат да изискат от заявителя по-подходящи спецификации, в това число и граници за конкретни примеси, придружени с валидирани процедури за тестване. Компетентните органи информират органите, отговорни за въпросната фармакопея. Притежателят на разрешението за търговия представя подробности за предполагаемите недостатъчни сведения и приложените допълнителни спецификации на органите, от чиято компетентност е въпросната фармакопея. При липса на монография за дадено активно вещество в Европейската фармакопея и в случай че активното вещество е описано във фармакопеята на държава членка, тази монография може да се приложи. В случай че активното вещество не е описано нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопеята на държава членка, съответствие с монография от фармакопеята на трета страна може да бъде прието, при условие че неговата годност бъде доказана; в подобни случаи заявителят представя копие от монографията, придружено от превод, когато това е необходимо. Представя се информация, която да показва възможността монографията да осъществява адекватен контрол на качеството на активното вещество. 1.1.2. Активни вещества, които не са във фармакопея Съставки, които не фигурират в нито една фармакопея, се описват във вид на монография със следните заглавия: а) наименованието на съставката, отговарящо на изискванията на раздел А, точка 2, се допълва от търговски или научни синоними; б) определението на веществото, изразено във форма, сходна на използваната в Европейската фармакопея, се придружава от необходими обяснителни доказателства, и по-специално относно молекулната структура. Когато веществата могат да бъдат описани само по производствения им метод, описанието е достатъчно подробно, за да характеризира веществото, която е константа по състав и ефекти; в) методите за идентификация могат да бъдат описани под формата на цялостни техники, които се използват при производството на веществото, и под формата на тестове, които трябва да се извършват рутинно; г) тестовете за чистота се описват във връзка с всеки отделен предвидим примес, и по-специално тези, които могат да имат вреден ефект, и, ако е необходимо, тези, които предвид комбинацията от вещества, за които се отнася заявлението, могат да повлияят неблагоприятно на стабилността на лекарствения продукт или да нарушат аналитичните резултати; д) тестовете и границите на контролните параметри за крайния продукт като размер на частиците и стерилност се описват и, при необходимост, методите се валидират; е) по отношение на комплексните вещества от растителен или животински произход трябва да се прави разлика между случай, когато многобройни фармакологични ефекти налагат извършването на химичен, физичен или биологичен контрол върху основните необходими компоненти, и случай на вещества, съдържащи една или повече групи от елементи с подобно действие, по отношение на които цялостният метод за анализ може да се приеме. Тези сведения показват, че предложеният набор от процедури за тестване е достатъчен за контролиране качеството на активното вещество от определения източник. 1.1.3. Физикохимични характеристики, които могат да повлияят на бионаличността Следната информация относно активните вещества, независимо дали са включени или не във фармакопеята, се предоставя като част от цялостното описание на активните вещества, ако бионаличността на ветеринарния лекарствен продукт зависи от тях: — кристална форма и коефициенти на разтворимост, — размер на частиците след пулверизация, ако е необходимо, — състояние на хидрация, — коефициент на деление на масло/вода, — pK/pH стойности. Първите три тирета не се отнасят за вещества, използвани само в разтвор. 1.2. Помощни вещества

Общите и специфични монографии от Европейската фармакопея са приложими за всички вещества, посочени в нея. Помощните вещества отговарят на изискванията на съответната монография от Европейската фармакопея. Когато такава монография не съществува, е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на държава членка. При липса на такава монография, е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на трета държава. В този случай се доказва годността на тази монография. При необходимост, допълнителни на контролните параметри тестове, като размер на частиците, стерилност, остатъчни разтворители, допълват изискванията на монографията. При липса на монография от фармакопея се пристъпва към предлагане и обосноваване на спецификация. Спазват се изискванията за спецификациите, изложени в раздел 1.1.2 (букви а)—д) за активното вещество. Представят се предложените методи и придружаващите ги данни относно валидирането. Оцветителите, които влизат в състава на ветеринарните лекарствени продукти, отговарят на изискванията на Директива 78/25/ЕИО, с изключение на определени ветеринарни лекарствени продукти за локална употреба, като каишки против паразити и ушни марки, при които използването на други оцветители е обосновано. Оцветителите отговарят на изискванията за чистота, определени в Директива 95/45/ЕО на Комисията (11). За новите помощни вещества, а именно помощните вещества, които се използват за първи път във ветеринарен лекарствен продукт или се отличават с нов начин на приложение, се описват в пълни подробности производството, характеристиката и контролът с взаимни позовавания на подкрепящите данни за безопасността — както клинични, така и неклинични. 1.3. Системи за затваряне на опаковката

1.3.1. Активно вещество Дава се информация относно системите за затваряне на опаковката на активното вещество. Изискваното ниво на информация се определя от физичното състояние (течно, твърдо) на активното вещество. 1.3.2. Краен продукт Дава се информация относно системите за затваряне на опаковката на крайния продукт. Изискваното ниво на информация се определя от начина на приложение на ветеринарния лекарствен продукт и от физичното състояние (течно, твърдо) на формата на дозиране. Опаковъчните материали отговарят на изискванията на съответната монография от Европейската фармакопея. Когато такава монография не съществува, е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на държава членка. При липса на такава монография е възможно да се направи позоваване на фармакопеята на трета държава. В този случай се доказва годността на тази монография. При отсъствие на монография от фармакопея, за опаковъчния материал се пристъпва към предлагане и обосноваване на спецификация. Представят се научни данни относно избора и годността на опаковъчния материал. За новите опаковъчни материали, които са в непосредствен контакт с продукта, се представя информация относно техния състав, производство и безопасност. За всяко едно устройство за дозиране или прилагане на продукта, което се доставя с ветеринарния лекарствен продукт, се представя информация относно спецификациите и, при необходимост, данни относно изпълнението. 1.4. Вещества от биологичен произход

Когато изходни материали като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв) от човешки или животински произход или биотехнологично конструирани клетки се използват при производството на ветеринарни лекарствени продукти, произходът и хронологията на изходните материали се описват и документират. Описанието на изходния материал включва производствена стратегия, пречиствателни/дезактивиращи процедури с тяхното валидиране и всички контролни процедури по време на процеса, предназначени да гарантират качеството, безопасността и повторяемостта на партидите на крайния продукт. Когато се използват клетъчни банки, се демонстрира, че клетъчните характеристики са останали непроменени на преходното ниво, използвано при производството и след него. Семенни материали, клетъчни банки и серумни банки и, когато е възможно, изходните материали, от които са получени, се тестват за външни агенти. При използване на изходни материали от животински или човешки произход се описват мерките за гарантиране на отсъствието на потенциални патогенни агенти. Ако наличието на потенциално патогенни външни агенти е неизбежно, материалът се използва само когато последваща обработка гарантира тяхното премахване и/или инактивиране и това се валидира. Представя се документация, в която се удостоверя съответствието на семенните материали, клетъчните семена, серумните партиди и останалите материали от животински произход, които участват в предаването на трансмисивната спонгиформна енцефалопатия (ТСЕ), с Обяснителните бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински агенти, предизвикващи спонгиформна енцефалопатия чрез хуманни и ветеринарни лекарствени продукти (12), както и със съответната монография от Европейската фармакопея. Сертификатът за годност, издаден от Европейската дирекция по качеството на лекарствата и здравеопазването, с позоваване на съответната монография от Европейската фармакопея, може да се използва за удостоверяване на съответствието. Г. КОНТРОЛНИ ИЗПИТВАНИЯ, ПРОВЕЖДАНИ НА МЕЖДИННИТЕ ЕТАПИ ОТ ПРОИЗВОДСТВЕНИЯ ПРОЦЕС Досието включва данни за контролните изпитвания на продукта, които могат да се провеждат на междинен етап от производствения процес с оглед обезпечаването на последователността на техническите характеристики и производствения процес. Тези изпитвания са от основно значение за проверката на съответствието на ветеринарния лекарствен продукт с формулата, когато, по изключение, заявителят предложи аналитичен метод за изпитване на крайния продукт, който не включва анализ на всички активни вещества (или на всички компоненти на помощното вещество, подлежащи на същите изисквания като активните вещества). Горепосоченото се прилага, когато контролът на качеството на крайния продукт зависи от контролните изпитвания по време на производството, по-специално, ако веществото се определя основно с нейния производствен метод. Когато междинен продукт може да бъде съхранен преди по-нататъшна обработка или първично съединяване, въз основа на данните от изследванията на стабилността се определя срок на съхранение за междинния продукт. Д. ТЕСТОВЕ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ За контрола на крайния продукт, партидата краен продукт включва всички единици на дадена фармацевтична форма, направени от същото начално количество материал и преминали през същите производствени серии и/или операции по стерилизиране или, в случай на непрекъснат производствен процес, всички единици, произведени за определен период от време. В заявлението за разрешение за търговия се изброяват тези тестове, които се провеждат рутинно върху всяка партида краен продукт. Посочва се честотата на тестовете, които не се провеждат рутинно. Границите при освобождаването трябва да се посочат. Досието включва данни, свързани с контролните изпитвания на крайния продукт при освобождаване. Те се представят в съответствие с изложените по-долу изисквания. Разпоредбите на съответните монографии и общи глави от Европейската фармакопея или, ако няма такива, на държава членка, са приложими за всички продукти, определени в тях. Ако се използват процедури за тестване или граници, различни от посочените в съответните монографии и общите глави на Европейската фармакопея, или ако няма такива, във фармакопеята на държава членка, това се обосновава с предоставянето на доказателство, че ако се тества в съответствие с тези монографии, крайният продукт отговаря на изискванията за качество на тази фармакопея за съответната фармацевтична форма.

1. Общи характеристики на крайния продукт

Определени тестове на общите характеристики на продукта винаги се включват в тестовете на крайния продукт. Тези тестове, когато е приложимо, се отнасят до контрола на средните стойности за маса и максималните отклонения, механичните, физичните или микробиологичните тестове, органолептичните характеристики и физичните характеристики като плътност, pH, индекс на рефракция. За всяка от тези характеристики стандартите и границите на отклонение се определят от заявителя за всеки отделен случай. Условията на тестовете, когато е подходящо, използваното оборудване/апаратура и стандартите се описват с точни подробности, когато не фигурират в Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка; същото се прилага в случаите, когато методите, предписани от тези фармакопеи, не са приложими. Освен това, твърдите фармацевтични форми, които се прилагат през устата, подлежат на in vitro изследвания за скоростта на отделяне и разтваряне на активното(ите) вещество(а), освен ако не съществуват основания за друго. Тези изследвания се провеждат и при друг начин на приложение в случай, че компетентните органи на съответната държава членка считат това за необходимо.

1. Идентификация и анализ на активното(ите) вещество(а)

Идентификацията и анализът на активното(ите) вещества(и) се извършват на представителна проба от производствената партида или на определен брой единици дозировка, анализирани индивидуално. Освен ако няма подходящо основание, максималното приемливо отклонение на съдържанието на активно вещество в крайния продукт по време на производството не превишава ± 5 %. На базата на тестовете за стабилност производителят предлага и обосновава границите на максималното допустимо отклонение на съдържанието на активното вещество в готовия продукт до края на предложения срок на съхранение. В определени случаи при особено комплексни смеси, когато анализът на активни вещества, които са многобройни или са в много малки количества, би наложил сложно проучване, трудно за провеждане за всяка производствена партида, анализът на една или повече активни вещества в крайния продукт може да се пропусне при изричното условие, че такива анализи се извършват на междинни етапи от производствения процес. Тази опростена техника може да не бъде разширена до определяне на характеристиките на съответните вещества. Тя се допълва от метод за количествена оценка, позволяваща на компетентния орган да получи потвърждение за съответствието на лекарствения продукт с неговата спецификация след пускането му на пазара. Биологичният анализ in vivo или in vitro е задължителен, когато физикохимичните методи не могат да дадат адекватна информация относно качеството на продукта. Такъв анализ, когато е възможно, включва референтни материали и статистически анализ, позволяващи пресмятането на граници на доверие. Когато такива тестове не могат да се правят на краен продукт, те могат да се извършват на междинен етап, възможно най-късно в производствения процес. Когато по време на производството на крайния продукт настъпи разграждане, се посочват максимално допустимите нива на отделните продукти от разграждането и съвкупността от тях непосредствено след производството. Когато данните, посочени в раздел Б, показват, че значително предозиране на активно вещество се използва при производството на лекарствен продукт, или когато данните относно стабилността показват, че анализът на активното вещество намалява в склада, описанието на контролните изпитвания върху крайния продукт включва, ако е целесъобразно, химическо и, ако е необходимо, токсико-фармакологично изследване на промените, които е претърпяло това вещество, и по възможност определяне на характеристиките и/или анализ на продуктите от разграждането.

1. Идентификация и анализ на компонентите на помощното вещество

Тестът за идентификация и тестът за горната и долната граница са задължителни за всеки отделен антимикробиологичен консервант и за всяко едно помощно вещество, което може да повлияе на бионаличността на активното вещество, освен ако бионаличността не е гарантирана с други подходящи тестове. Тестът за идентификация и тестът за горната граница са задължителни за всеки антиоксидант и за всяко помощно вещество, които могат да повлияят неблагоприятно върху физиологичните функции, като се включва и тест за долната граница на антиоксидантите по време на освобождаване.

1. Тестове за безопасност

Освен токсико-фармакологичните тестове, подадени със заявлението за разрешение за търговия, данни за тестовете за безопасност, като стерилност и бактериални ендотоксини, се включват в аналитичните данни, когато такива тестове трябва да се направят рутинно, за да се провери качеството на продукта. Е. ТЕСТ ЗА СТАБИЛНОСТ

1. Активно(и) вещество(а)

За активното вещество се определят период на повторно тестване и условия на съхранение, освен в случаите, когато активното вещество е предмет на монография от Европейската фармакопея и производителят на крайния продукт подлага активното вещество на цялостно повторно тестване непосредствено преди включването ѝ в производството на крайния продукт. Данните за стабилност се представят в подкрепа на определените период на повторно тестване и условия на съхранение. Видът на проведените изследвания на стабилността, използваните протоколи, приложените процедури за анализ и тяхното валидиране се представят наред с подробните резултати. Представят се ангажиментът по отношение на стабилността и резюме на протокола. При все това, когато за активното вещество от предложения източник е налице сертификат за съответствие и в него се определят период на повторно тестване и условия на съхранение, за активното вещество от този източник не се изискват данни относно стабилността.

1. Краен продукт

Дава се описание на изследванията, чрез които са определени срокът на съхранение, препоръчаните условия на съхранение и спецификациите в края на срока на съхранение, предложени от заявителя. Видът на проведените изследвания на стабилността, използваните протоколи, приложените процедури за анализ и тяхното валидиране се представят наред с подробните резултати. Когато краен продукт изисква възстановяване или разтваряне преди прилагане, се изискват подробна информация за предложения срок на съхранение и спецификация за възстановения/разтворения продукт, подкрепени със съответните данни за стабилност. При необходимост, в случай на опаковка, съдържаща многократна доза, се представят данни за стабилността с цел обосноваване срока на съхранение на продукта, след първото отваряне, и се определя спецификация по време на употреба. В случай че е възможно крайният продукт да доведе до образуване на продукти на разграждане, заявителят ги декларира и посочва методите за идентификация, както и процедурите за тестване. Заключенията съдържат резултатите от анализите, удостоверяващи предложения срок на съхранение и, при целесъобразност, срока на съхранение по време на употреба, при спазване на препоръчителните условия на съхранение и спецификациите на крайния продукт в края на срока на съхранение и, при целесъобразност, срока на съхранение по време на употреба на крайния продукт при препоръчителните условия на съхранение. Посочва се максимално допустимото ниво на продукти от разграждането и съвкупността от тях в края на срока на съхранение. Представя се изследване за взаимодействието между продукта и опаковката винаги когато съществува възможност за такова взаимодействие, особено ако това се отнася до инжекционни препарати. Представят се ангажиментът по отношение на стабилността и резюме на протокола. Ж. ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ В досието може да се включи информацията относно качеството на ветеринарния лекарствен продукт, която не влиза в обхвата на предходните раздели. За предварителните лекарствени смеси (продукти, предназначени да влязат в състава на лечебни фуражи), се представя информация относно нивата и начина на включване, хомогенността във фуража, съвместимостта/годността на фуража, стабилността във фуража и предложения срок на съхранение във фуража. Представя се също така и спецификация за лечебния фураж, произведен от тези предварителни смеси в съответствие с препоръчаните инструкции за употреба.

ЧАСТ 3

Тестове за безопасност и остатъчни количества

Данните и документите, които съпровождат заявлението за разрешение за търговия съгласно член 12, параграф 3, буква й), второ и четвърто тире, се подават съгласно изискванията по-долу. А. ТЕСТОВЕ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Тестове за ефикасност

Освен ако теренното изпитване не се провежда на сляпо, разпоредбите на членове 55, 56 и 57 се прилагат по аналогия за етикета на препарата, предназначен за употреба при ветеринарни теренни изпитвания. Във всички случаи обозначението „само за употреба при теренни ветеринарни изпитвания“ трябва да бъде поставено по видим и неизтриваем начин върху етикета.

(*1) Настоящото приложение ще бъде изменено от Комисията в съответствие с членове 146 и 153. Всички позовавания на членове или на „настоящата директива“ в настоящото приложение, освен ако друго не е предвидено, се четат като позовавания на Директива 2001/82/ЕО.

ПРИЛОЖЕНИЕ III

СПИСЪК НА ЗАДЪЛЖЕНИЯТА, ПОСОЧЕНИ В ЧЛЕН 136, ПАРАГРАФ 1

1) задължението, като заявител, за предоставяне на точна информация и документация, както е посочено в член 6, параграф 4; 2) задължението за предоставяне в заявление, подадено в съответствие с член 62, на данните, посочени в параграф 2, буква б) от същия член; 3) задължението за спазване на условията, посочени в членове 23 и 25; 4) задължението за спазване на условията, включени в разрешението за търговия с ветеринарни лекарствения продукт, както е посочено в член 36, параграф 1; 5) задължението за въвеждане на всички необходими промени в условията на разрешението за търговия, за да се вземат предвид научно-техническите достижения и за да може ветеринарни лекарственият продукт да бъде произвеждан и проверяван с помощта на общоприетите научни методи, както е предвидено в член 58, параграф 3; 6) задължението за актуализиране на кратката характеристика на продукта, листовката и етикета с оглед на настоящите научни познания, както е предвидено в член 58, параграф 4; 7) задължението за вписване в базата данни за продуктите на датите, на които разрешените ветеринарни лекарствени продукти са пуснати на пазара, както и на информацията за наличността на всеки ветеринарни лекарствени продукт във всяка съответна държава членка, и както е приложимо, датите на прекратяването на действието или отменянето на съответните разрешения за търговия, както и данните относно обема на продажбите на продукта, както е предвидено съответно в член 58, параграфи 6 и параграф 11; 8) задължението за представяне в определен срок по искане на компетентен орган или Агенцията на всички данни, които сочат, че съотношението между ползата и риска остава положително, както е предвидено в член 58, параграф 9; 9) задължението за предоставяне на всяка новопоявила се информация, която може да създаде необходимост от внасянето на промени в условията на разрешението за търговия, информиране за всяка забрана или ограничение, наложени от компетентните органи на някоя от държавите членки, в която се търгува ветеринарни лекарственият продукт, или предоставяне на всякаква информация, която може да окаже влияние върху оценката на ползата и риска от продукта, както е предвидено в член 58, параграф 10; 10) задължението за пускане на ветеринарни лекарствения продукт на пазара в съответствие със съдържанието на кратката характеристика на продукта и етикета и листовката, както са посочени в разрешението за търговия; 11) задължението за записване и съобщаване на предполагаемите неблагоприятни реакции, причинени от ветеринарни лекарствени продукти, в съответствие с член 76, параграф 2; 12) задължението за събиране на специални данни относно фармакологичната бдителност в допълнение към данните, изброени в член 73, параграф 2, и за провеждане на изследвания за наблюдение след пускането на пазара в съответствие с член 76, параграф 3; 13) задължението да се гарантира, че съобщенията за обществеността във връзка с информация относно проблемите на фармакологичната бдителност се представят обективно и не са подвеждащи, както и да се уведомява Агенцията за тях, както е предвидено в член 77, параграф 11; 14) задължението за прилагане на система за фармакологична бдителност за изпълнението на задачите по фармакологична бдителност, включително поддържането на основна документация на системата за фармакологична бдителност в съответствие с член 77; 15) задължението за представяне по искане на Агенцията на копие от основната документация на системата за фармакологична бдителност, както е предвидено в член 79, параграф 6; 16) задължението за извършване на процедурата за обработване на сигнали и вписване на резултатите и последствията от тази процедура в съответствие с член 81, параграфи 1 и 2; 17) задължението за предоставяне на Агенцията на цялата налична информация, свързана с позоваване на интереса на Съюза, както е посочено в член 82, параграф 3.

ПРИЛОЖЕНИЕ IV

ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕТО

Директива 2001/82/ЕО Настоящият регламент

Член 1

Член 4

Член 2, параграф 1 Член 2, параграф 1

Член 2, параграф 2

Член 3

Член 3

Член 2, параграф 3

Член 2, параграфи 2, 3 и 4

Член 2, параграф 4

Член 4, параграф 2

Член 5, параграф 6

Член 5

Член 5

Член 5, параграф 1, второ изречение

Член 38, параграф 3

Член 5, параграф 2 Член 5, параграф 2

Член 58, параграф 1

Член 6, параграфи 1 и 2

Член 8, параграф 3

Член 6, параграф 3

Член 8, параграф 4

Член 7

Член 116

Член 116

Член 8

Член 8

Член 8, трето изречение

Член 9

Член 9

Член 10

Член 112

Член 11

Членове 113, 114 и 115

Член 12

Член 12

Член 13, параграф 1

Член 18

Член 18

Член 13, параграф 2

Член 4, параграфи 8 и 9

Член 13, параграфи 3 и 4

Член 19

Член 19

Член 13, параграф 5

Членове 38, 39 и 40

Член 13, параграф 6

Член 41

Член 13а

Член 22

Член 22

Член 13б

Член 20

Член 20

Член 13в

Член 21

Член 14

Член 14

Член 35

Член 35

Член 16

Член 16

Член 85

Член 85

Член 85

Член 17

Член 86

Член 87

Член 87

Член 21, параграф 1

Член 47

Член 47

Член 21, параграф 2

Член 46

Член 46

Член 48

Член 48

Член 23

Членове 28 и 29

Член 24

Член 30

Член 30

Член 25

Член 33

Член 33

Член 26, параграф 3

Членове 25 и 26

Член 27

Член 58

Член 58

Член 27а

Член 58, параграф 6

Член 27б

Член 60

Член 60

Член 60

Член 28

Член 37

Член 37

Член 31

Членове 142 и 143

Член 32

Членове 49 и 52

Член 54

Член 82

Член 36

Член 83

Член 83

Член 84

Член 84

Член 84

Член 38

Член 39

Член 40

Член 129

Член 44

Член 88

Член 88

Член 45

Член 89

Член 89

Член 89

Член 90

Член 90

Член 90

Член 92

Член 50

Членове 93 и 96

Член 50а

Член 95

Член 95

Член 51

Член 52

Член 97

Член 97

Член 97

Член 97

Член 53

Член 55

Член 56

Членове 10 и 11

Член 59

Член 11, параграф 4

Член 61

Член 64

Член 65

Членове 99 и 100

Член 66

Член 103

Член 103

Член 67

Член 34

Член 68

Член 69

Член 108

Член 70

Член 111

Член 71

Член 110

Член 73

Член 73

Членове 73 и 74

Член 74

Член 78

Член 75

Член 77

Член 76

Член 79

Член 78, параграф 2

Член 130

Член 80

Член 123

Член 81

Член 127

Членове 129 и 130

Член 134

Член 85, параграфи 1 и 2

Член 133

Член 85, параграф 3

Членове 119 и 120

Член 79, параграф 2

Член 146

Член 145

Член 137

Член 93

Член 98

Член 9, параграф 2

Член 95а

Член 117